Monosomie 4q32.1 ? 4qter survenue de novo chez un nouveau-né multimalformé

Marie-Odile RETHORÉ1*, J. COUTURIER2*, J.Cl. MSELATI**, Béatrice COCHOIS**, J. LAVAUD**, J. LEJEUNE*

RETHORÉ Marie-Odile, COUTURIER J., MSELATI J. Cl., COCHOIS Béatrice, LAVAUD J., LEJEUNE J. - Monosomie 4q32.1 ? 4qter survenue de novo chez un nouveau-né multimalformé. Ann. Génét., 1979, 22, n° 4, 214-218.


Résumé :

RÉSUMÉ. Chez un nouveau-né multimalformé, une délétion 4q32.1 ? 4qter est observée après traitement des préparations au BrdU et coloration à l'acridine orange. L'ensemble malformatif du patient est comparé à celui de cinq enfants monosomiques pour la région terminale du bras long du chromosome 4. Cette confrontation permet de préciser le syndrome morbide de cette monosomie. Sa mortalité est très élevée. Elle est due â des cardiopathies congénitales complexes et à une hypotonie et un oedème du larynx entraînant des difficultés respiratoires majeures.

Sommaire

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Observation

Le patient est né le 21 mai 1978, au terme de 37 semaines, pesant 2 800 g, mesurant 47 cm et ayant un périmètre crânien de 33 cm. A part une menace d'accouchement à six mois, la grossesse s'est déroulée normalement.

Les parents sont bien portants et non consanguins. Le père, né en 1943, travaille au contact de radars depuis une dizaine d'années. La mère, née en 1948, n'a pas pris de contraceptifs oraux. Le frère aîné, né en 1975, se développe normalement.

Le patient a été hospitalisé en réanimation au décours de la réparation complète d'une cardiopathie cyanogène complexe associant CIA, CIV et atrésie pulmonaire. Il est décédé le 26.8.1978 dans un tableau de dysplasie broncho-pulmonaire liée à une ventilation assistée agressive rendue nécessaire par l'existence d'un très important bourgeon inflammatoire trachéal.

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Syndrome dysmorphique (fig. 1)

Le faciès est lunaire, avec des joues rebondies ; le front est court. Les fentes palpébrales sont horizontales ; il n'y a pas d'épicanthus ni d'hypertélorisme ; les globes oculaires sont normaux. Les sourcils sont fins et régulièrement disposés ; les cils des paupières supérieures sont très longs et recourbés vers le haut. L'angle naso-frontal est à 90°. Le nez est très court. Les orifices narinaires, circulaires, sont franchement ouverts en avant. La bouche est petite, la lèvre supérieure est normale. Il existe une fente palatine complète et une fossette horizontale sous la lèvre inférieure. Le menton, petit, est en retrait. Les pavillons des oreilles sont implantés un peu bas ; leur morphologie est normale.

Le cou est fin, le thorax en carène. Les testicules sont en place ; il n'y a pas de prépuce. Les membres supérieurs, fléchis en permanence, sont en attitude de suppliant. Des deux côtés, en position de repos, les paumes sont fermées ; les IVes doigts chevauchent les Illes ; les Ves, raides et ne possédant pas de plis de flexion, reposent sur les IVes doigts. Les ongles sont normaux sauf celui du Ve doigt de la main droite qui est trop convexe et déporté vers le bord radial du doigt. Les orteils, mal implantés, se chevauchent. Les plis de la plante des pieds sont trop profonds.

Durant toute l'évolution, l'enfant était couvert de sueurs et avait une sialorrhée. Remarqués avant toute intubation, ces symptômes étaient accompagnés de troubles de la ventilation et de bouchons trachéo-bronchiques. Leur permanence, en dehors des malaises a fait rechercher une mucoviscidose. Le test de la sueur et l'examen anatomo-pathologique ont permis de récuser ce diagnostic. La laryngoscopie n'a pas montré de malformations laryngées expliquant cet état.

La motilité de l'enfant était faible et ce n'est qu'à la fin qu'une ébauche de contact a pu être remarquée. Il existait une hypotonie axiale et périphérique.


Fig. 1. - Le patient âgé de 3 mois.

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Dermatoglyphes

Main droite : plis de flexion en position normale. Triradius axial en t'. Indice de transversalité = 28 (a4 ; b5 ; c8 ; d11). Pas d'image dans les éminences. Figures digitales : tourbillon sur I et IV ; boucle radiale sur II ; boucle cubitale sur III et arche sur V.

Main gauche : plis de flexion de la paume en position normale. Triradius axial en t'. Indice de transversalité = 26 (a4 ; b5 ; c absent ; d9). Tourbillon sur l'hypothénar, en 3, avec triradius sur le bord cubital de la paume. Figures digitales : tourbillon sur I et IV ; boucle cubitale sur III et V ; boucle radiale sur Il.

Les dermatoglyphes des parents ne montrent aucune particularité notable.

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Vérification anatomique (Dr Diebold)

Syndrome de Pierre Robin avec hypoplasie importante du maxillaire inférieur. Absence de l'isthme thyroïdien et de la pyramide de Lalouette. Encéphale macroscopiquement normal. Pas de malformation organique laryngo-trachéale. Thorax en carène. Tétralogie de Fallot ayant fait l'objet d'une fermeture de la CIA, de la CIV et d'une résection de la zone sténosée de l'artère pulmonaire. Persistance d'une importante dilatation de l'infundibulum pulmonaire. Artère sous-clavière droite rétro-oesophagienne. Hypoplasie de la vésicule biliaire qui est réduite à un cordon fibreux. Rate de forme anormale évoquant grossièrement un hippocampe mais sans anomalie histologique. Reins très lobulés en surface mais sans anomalie de structure.

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Cytogénétique

L'examen des chromosomes effectué sur une culture de sang périphérique a montré un caryotype masculin à 46 chromosomes. Dans les vingt mitoses analysées en bandes R [2], l'un des chromosomes 4 a un bras long notablement trop court. L'analyse réalisée après traitement de 7 heures au BrdU et coloration à l'acridine orange [1] montre que la délétion intéresse le segment 4q 32.1? 4qter (fig. 2).

Le caryotype des deux parents, effectué en bandes R, n'a pas révélé d'anomalies.

Ces examens permettent de conclure, chez notre patient, à une monosomie 4q 32.1 ? 4qter survenue de novo.

Malgré la finesse du marquage obtenu, on ne peut pas dire s'il s'agit d'une délétion simple - et donc d'une monosomie 4q pure et homogène -ou d'une délétion par translocation. Dans cette seconde hypothèse, la monosomie 4q serait associée à une trisomie pour un très petit segment dont l'origine reste inconnue.


Fig. 2. - Montage réalisé à partir de deux cellules du patient montrant la délétion 4q32.1 ? 4qter. a) En bandes R. b) Après traitement au 5-bromodéoxyuridine. Le schéma du chromosome 4 est tiré des planches descriptives des chromosomes humaine de Prieur et coll. [6].

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Discussion

A notre connaissance, cinq observations de monosomie de la région terminale du bras long dix chromosome 4 ont été rapportées [3, 4, 5, 9, 10].

Dans les deux cas où le segment amputé est précisé, la monosomie 4q est plus importante que chez notre patient. Il correspond à la région 4q31 ? 4qter alors que, dans notre observation, il s'agit du segment 4q32.1 ? 4qter.Chez le patient de Van Kempen [10] comme chez le nôtre, l'accident est survenu de novo et la monosomie 4q est sans doute pure et homogène. Chez le malade de Townes et coll. [9], la délétion résulte d'une translocation paternelle t(4;20)(q31;q13) et s'accompagne d'une trisomie de la région terminale du bras long du chromosome 20.

Dans les autres publications, les limites du segment amputé ne sont pas indiquées. Ockey et coll. [5] estiment que le chromosome 4 remanié est réduit de 25 p. cent de sa longueur. Golbus et coll. [4] observent, en bandes G [8] une délétion de la bande terminale du bras long. Ferrier et Freund [3] ne donnent aucune indication. Dans tous ces cas, l'accident est survenu de novo.

La monosomie de la région terminale du bras long du chromosome 4 semble être une entité morbide très sévère. Trois patients sur six sont décédés â la naissance ou peu de temps après. De grosses difficultés respiratoires avec hypotonie et œdème laryngé sont signalées dans toutes les observations concernant de jeunes enfants. Chez l'adolescent examiné par Van Kempen le retard mental, très important, est aggravé par des crises d'épilepsie.

Le syndrome malformatif de notre patient comporte la plupart des symptômes retenus lors d'une étude [7] portant sur trois cas : ensellure nasale plate, orifices narinaires anteversés, petite mandibule, fente palatine, malformation des doigts et des orteils, cardiopathie sévère. On ne retrouve pas l'oreille faunesque signalée par trois auteurs ni la malformation rénale observée dans deux cas. La sialorrhée et l'hypersudation de notre malade ne sont mentionnées dans aucune autre observation.


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Références

1. DUTRILLAUX B, LAURENT C., COUTURIER J., LEJEUNE J. - Coloration des chromosomes humains par l'acridine orange après traitement par le 5-bromodéoxy-uridine. C.R. Acad. Sci. Paris, 1973, 276, 3179-3181.

2. DUTRILLAUX B., LEJEUNE J. - Sur une nouvelle tech-nique d'analyse du caryotype humain. C.R. Acad. Sci. Paris, 1971, 272, 2638.

3. FERRIER S., FREUND M. - A propos d'un cas de délétion du bras long du chromosome B4 (B4q-). Arch. Génét., 1974, 47, 16-26.

4. GOLBUS M.S., CONTE F.A., DAENTL D.L. -- Deletion from the long arm of chromosome 4(46,XX,4q-) associated with congenital anomalies. J. Med. Genet., 1973, 10, 83-85.

5. OCKEY C.H., FELDMAN G.V., MACAULAY M.E., DELANEY M. - A large deletion of the long arm of chromosome n° 4 in a child with limb abnormalities. Arch. Dis. Child., 1967, 42, 428-434.

6. PRIEUR M., DUTRILLAUX B., LEJEUNE J. - Planches descriptives des chromosomes humains (analyse en bandes R et nomenclature selon la conférence de Paris 1971). Ann. Génét., 1973, 16, 39-46.

7. RETHORÉ M.O. - Syndromes involving chromosomes 4, 9 and 12. New chromosomal syndromes. 1977, Yunis Ed. Académie Press, Inc. New York, San Francisco, London.

8. SUMMER A.T., EVANS HJ., BUCKLAND R.A. - A new technique for distinguishing between human chromosomes. Nature (New Biol.), 1971, 232, 31.

9. TOWNES P.L., WHITE M., DI MARZO S.V. - 4q- syn-drome. Am. J. Dis. Child., 1979, 133, 383-385.

10. VAN KEMPEN C. - A patient with congénital anomalies and a deletion of the long arm of chromosome 4 : 46,XY,del(4)(q31). J. Med. Genet., 1975, 12, 204-212.