Le métabolisme des monocarbonés et la débilité de l'intelligence

Jérôme LEJEUNE

Actas V Congr. Latinoam. Genética, págs. 23-34, 1982


Sommaire

La plus spécifique des affections humaines, puisque seul l'homme en peut souffrir, la débilité de l'intelligence est la plus inhumaine aussi puisqu'elle prive les malades de la plus précieuse qualité déterminée par notre patrimoine.

Certes, la débilité mentale n'est qu'un symptôme puisqu'un nombre énorme de maladies, depuis les traumatismes, les infections et les intoxications, en passant par les maladies géniques et chromosomiques peuvent la provoquer. Mais un exemple simple peut nous permettre de mettre un peu d'ordre dans ce fatras de catastrophes.

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Le substratum de l'intelligence

Quand Pascal découvrit que par le jeu de roues dentées et de tringleries, on pouvait simuler le calcul arithmétique, il démontra du même coup qu'il était possible d'insérer du logique dans la matière façonnée.

Les ordinateurs de nos jours sont beaucoup plus raffinés utilisant un grand nombre des propriétés de la matière et de l'énergie (déflexion de jets, migration de bulles magnétiques, impulsions laser ou semi-conducteurs des circuits imprimés) mais tous ces engins, comme celui de Pascal, répondent â trois exigences fondamentales.

1) Un réseau préétabli, logique par construction,

2) Une transmission à distance claire et sans diffusion,

3) Une réponse franche de chaque composant, sans inertie ni hésitation.

Penser que les machines sont un modèle de la pensée serait penser machinalement, mais remarquer qu'elles satisfont aux contraintes de la raison peut aider à saisir d'importantes analogies.

Toutes les maladies de l'intelligence se caractérisent en effet par une ou plusieurs pannes contrariant l'une ou l'autre de ces trois exigences.

Voyons d'abord le Réseau.

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Le réseau pensant.

Notre cerveau surclasse et de beaucoup pour l'instant les plus imposantes machines. Quelques onze mille millions de neurones, interconnectés par quelques onze millions de millions de synapses, c'est un chiffre astronomique. La longueur du câblage qui unit cet ensemble l'est aussi. En démêlant les fibres nerveuses, visibles au microscope optique, et en les mettant bout â bout, on irait d'ici à Tokyo. Mais en prenant en compte les faisceaux de neurotubules, qui seraient pour certain le câblage élémentaire, on irait d'ici à la lune et retour

Malgré les brillantes découvertes de la neurologie, le plan détaillé nous reste largement inconnu. Toutefois, de même que le réparateur observant qu'un tiroir d'informatique est détruit, décèle le trouble de la machine, de même les délabrements anatomiques les plus graves, signent certaines maladies.

Qu'une partie du réseau manque, comme l'arrhinencéphalie de la trisomie 13, et la machinerie générale est gravement blessée. De même, les destructions secondaires, par hémorragie, par ischémie par infection ou par compression tumorale, ou même par lamination progressive du cerveau sous la pression hydraulique d'une hydrocéphalie, peuvent détériorer notre précieux réseau.

Toute tentative de réparation paraît vaine, car les neurones ne se remplacent pas, mais la prévention peut être exemplaire, comme le montre la dérivation du liquide céphalo-rachidien pour compenser l'hydrocéphalie.

Dans certains cas la maladie elle même peut être prévenue.

Dans les pays anglo-saxons, les anomalies du tube neural, allant de la spina-bifida à l'anencéphalie complète, sont une des causes les plus graves de déficiences cérébrales.

Jusqu'à ces tous derniers temps on savait seulement que les défauts du tube neural, comme on dénomme l'ensemble de ces malformations, présentaient une curieuse répartition géographique et sociologique. Rares ou même presqu'inconnues dans les populations du littoral méditerranéen, leur fréquence s'élève en remontant vers le nord.

Dans les îles britanniques 1 enfant sur 500 est atteint.

Par ailleurs, on savait que les mères ayant déjà au un enfant atteint ont un risque beaucoup plus élevé d'en avoir un second (cinq pour cent environ). Enfin les enfants de femmes pauvres paraissaient plus fréquemment atteints que ceux des femmes riches, et Renwick [1] remarquait une étrange corrélation entre la fréquence de la maladie et la consommation de produits de mauvaise qualité (pommes de terre niellées). Tout ceci composait un tableau incompréhensible. Cependant, comme l'ouverture du tube neural laisse écouler de l'alpha-fétoprotéine, le taux de cette substance s'élève dans le liquide amniotique et même dans le sang de la mère. D'où une possibilité de dépistage chez la mère, puis de confirmation par analyse du liquide amniotique.

On a même mis sur pied en Angleterre depuis 3 ou 4 ans un énorme et coûteux programme de dépistage systématique afin d'éliminer ensuite les malades par avortement provoqué.

Une récente découverte de Smithells, montre une nouvelle fois que la voie droite de la médecine n'est jamais de s'attaquer aux patients, mais bien à la maladie. Se fondant sur les données précédentes, sociologiques, géographiques et alimentaires, et tenant compte des observations de Hibbard et Hibbard [3] montant que les mères d'enfants atteints avaient des taux sanguins bas de folate, Smithells traita des futures mères (ayant déjà eu un enfant atteint) avec une préparation polyvitaminée administré dès avant la conception. Sur 178 enfants, un seul naquit atteint au lieu des huit ou neuf attendus. Dans un groupe témoin de mères non traitées il observe 13 malades sur 260 enfants, exactement comme le prévoyaient les statistiques de récurrence. Une seconde statistique de Laurence, 1981, vient confirmer ces premières données. [7]

Outre la déficience relative en légumes et fruits frais dans les pays du nord, deux autres conditions expliquent la fréquence élevée dans les îles britanniques: l'ébullition prolongée, ainsi que la mise en conserve détruisent les folates. De même l'usage des contraceptifs oraux tend à diminuer le taux sanguin de folate.

Ces faits corroborent les atroces statistiques de Tiersch [18] qui administrant de l'aminopterine (antifolique) à un groupe de 24 mères enceintes de 3 à 8 semaines produisit "expérimentalement" chez la majorité des foetus de graves malformations du système nerveux central (anencéphalie spina bifida).

Il est certes trop tôt pour conclure que l'anencéphalie et les troubles de fermeture du tube neural seront définitivement évités par une vitaminothérapie préventive, de même que la variole par la vaccination, mais pour la première fois une affection redoutable et passablement mystérieuse parait en passe d'être vaincue.

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La transmission à distance et les substances isolantes.

Seconde exigence imposée: il faut que le câblage permette une transmission sans perte et évite toute diffusion parasite; chacun sait que le montage le plus raffiné peut être ruiné par un court circuit, par des soudures qui grésillent ou par des "courants baladeurs".

La pathologie génétique nous fournit un grand nombre d'exemple des "maladies des isolants". On connaît mal les court-circuit véritables entre fibres nues qui s'entrecroisent, mais on sait avec certitude que les étapes successives de la myélinisation du cerveau de l'enfant, correspondent trait pour trait à l'acquisition des fonctions motrices ou mentales correspondant à la portion cérébrales en cause. L'ordre dans lequel les zones se myélinisent est le même que celui des acquisitions neurologiques.

A l'inverse on connaît de nombreuses affections dans lesquelles, le montage ou le démontage des édifices moléculaires qui constituent les isolants, est déficient. Les produits intermédiaires s'accumulent alors dans les neurones et les tuent. Qu'il suffise de citer pour mémoire, la maladie de Nieman Pick (Sphyngomyéline) la maladie de Gaucher (Glucosyl-céramide), la maladie de Krable (Glalactosyl-céramide), la leuco-métachromatique (Sulfatides) et la maladie de Tay Sachs et celle de Sand'hoff (Gangliosides).

Ces "maladies des isolants" n'expliquent pas l'immense chapitre des retards de myélinisation et les déficiences globales de la croissance du cerveau (microcéphalie) qui sont probablement d'une importance numérique beaucoup plus grande, mais dont les causes précises restent à découvrir.

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La réponse des composants.

La logique binaire qu'utilisent les machines résume tout simplement le principe élémentaire de la logique, à savoir que A ne peut être non -A, c'est-à -dire l'interdiction d'être à la fois telle chose et de ne l'être pas. En bonne logique chaque étape doit se résumer en un mot, oui ou non. Tout ce qui est incertain doit être éliminé, ce qui se comprend du reste puisque la raison n'est qu'un moyen d'éliminer le fortuit pour ne garder que le déductible. Les portes qu'utilisent les informaticiens pour simuler les enchaînements logiques ressemblent fort à celles de Musset, "il faut qu'une porte soit ouverte ou fermée ". Que la porte reste entrebâillée, que la dent d'un pignon broute, et voià l'argument ruiné !

Mais les "portes" des neurones sont infiniment plus complexes que celles des électroniciens. A chaque synapse, la cellule excitatrice relargue dans l'espace intersynaptique une molécule particulière, un médiateur chimique (acétylcholine, noradrénaline, sérotonine, etc ...). Le médiateur chimique active alors la membrane de la cellule suivante en la forçant à ouvrir ses "pores ioniques" véritables pièges à ions défiant jusqu'ici une description précise [4]. Le médiateur approprié est reconnu par la surface réactive, un peu comme une clef de sécurité s'adapte à la serrure appropriée et seulement à celle-là .

Cette adaptation spécifique permet de reconnaître dans l'enchevêtrement inextricable des réseaux, des systèmes fonctionnels qui correspondent probablement aux grandes fonctions cérébrales et utilisent chacun leur langage moléculaire personnel (qu'il s'agisse du système moteur, du système de transmission de la douleur, du réglage, de l'humeur etc .. .). C'est cette spécificité qui permet de comprendre les actions pharmacologiques de certains drogues touchant presque exclusivement tel système ou tel autre.

Sans entrer dans le détail des réactions on conçoit que la machinerie moléculaire doit être d'une précision extrême pour fabriquer en temps opportun et en quantité appropriée et au lieu adéquat, tel ou telle molécule de médiateur, et assurer ensuite son inactivation ou sa récupération.

II se pourrait qu'une grande partie des débilités mentales dans lesquelles on observe ni gros délabrement anatomique, ni lésion évidente des gaines isolantes, résultent en dernière analyse d'une gène à la fourniture à point nommé des médiateurs nécessaires.

Une représentation, outrageusement simplifiée de ces engrenages chimiques permet de mieux saisir ces faits (Fig. 1).

En reportant sur cette machine pseudo-pascalienne, les blocages enzymatiques correspondant à des maladies génétiques dont nous savons qu'elles provoquent une débilité de l'intelligence, on s'aperçoit que certains points sont groupés à des endroits privilégiés. D'un côté les maladies des isolants (of supra) et de l'autre les anomalies des mucopolysaccharides (indispensables à la fabrication des membranes).

Restent tous les autres points qui paraissent de prime abord répartis n'importe comment. Quel rapport peut-il y avoir par exemple entre la phenylcetanurie (absence d'hydroxylation en -4- de la phenylalamine en tyrosine) et l'homocystinurie ? Une analyse détaillée point par point [5] montre que ces blocages ont au moins une conséquence commune, ils diminuent la fourniture de radicaux monocarbonés, entrant dans le cycle des folates. On retrouve ici cette vitamine dont nous avons parlé en commençant à propos des défauts de fermeture du tube neural. Et ce n'est nullement par hasard. Il se pourrait fort bien que te métabolisme des monocarbones soit d'une importance primordiale pour le fonctionnement et même la construction de tout l'édifice cérébral.


Fig. 1. - 1) Phénylcétonurie; 2) Tyrosinose; 3) Camosinémie; 4) Histidinémie; 5) Hyperméthioninémie; 6) Déficit en B12; 7) Déficit en formiminotransférase; 8) Porphyries (et déficit 5 aminolévulinate-pyruvate transaminase); 9) Déficit en 5-10 méthylène tétrahydrofolate réductase (et autres déficits internes du cycle des folates); 10) Déficit en Sérine-hydroxyméthyle-transférase; cette réaction a pour inhibiteurs compétitifs, les dérivés du phényl-pyruvate et de l'hydroxy-phénylpyruvate (blocage 1 et 2) ainsi que les dévirés de l'isovalérate (maladie du sirop d'érable); 11) Déficit en glycine décarboxylase (glycinémie non cétotique); 12) Sarcosinémie; 13) Déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase (H.G.P.R.T. déficiente dans la maladie de Lesh-Nyhan); 14) H yperhydroxyprolinémie;15) Iminodipeptidurie; 16) Anomalies des mucopoly-saccharides; 17) Homocystinurie; 18) Cystathioninémie;19) B-mercaptolactate-cysteine disulfidurie; 20, 21, 22, 23, 24) "maladies des isolants" portant sur la synthèse et la dégradation des composants de la myéline; 25, 26) Galactosémie.


Fig. 2.

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L'hypothèse des monocarbones.

Les radicaux monocarbonés, ou plus simplement les monocarbones, sont des fragments de molécule ne contenant qu'un seul atome de carbone. Provenant de précurseurs (certains acides aminés et leurs dérivés), ils sont transportés par le tétrahydrofolate, forme réduite de l'acide folique. Ces monocarbones servent à la synthèse des nucléotides d'une part, et au fonctionnement des transméthylases de l'autre. (voir fig. 2).

Ainsi, le 5-10-méthényl-tétrahydrofolate et le 10-formyl-tétrahydrofolate fournissent chacun un monocarbone lors de la synthèse d'une base purique (adénine ou guanine); de son côté, le 5-10-méthylène-tétrahydrofolate fournit le méthyle transformant l'uracile en thymine (UMP?TMP).

Vers les transméthylases, le 5-méthyl-tétrahydrofolate transfère un méthyle à l'homocystéine via la cobalamine ou vit. B 12. Ainsi peut se reconstituer la S-adénosyl-méthionine (S.A.M.) donneur général de méthyle.

Par la synthèse des nucléotides et des acides nucléiques (ADN et ARN), le métabolisme des monocarbones contrôle la multiplication cellulaire. Au cours du développement embryonnaire la mise en place du système nerveux en dépend étroitement et un blocage par l'aminoptérine (anti-folique) provoque des défauts du tube neural.

Par l'intermédiaire des transméthylases à SAM, ce métabolisme contrôle aussi :

- la myélinisation des fibres nerveuses (méthylation des phospholipides).

- la synthèse des médiateurs cérébraux (acétyl-choline par exemple).

- et leur inhibition secondaire (catéchol-o-méthyle-transférases).

D'où l'hypothèse générale, que les troubles du ravitaillement en matière première (précurseurs des monocarbones) ou du transport des monocarbones (cycle des folates) ou de leur utilisation à bon escient (transméthylases) pourraient être d'une importance cruciale. Un double argument vient renforcer ce point de vue. Tout d'abord le cerveau possède une sorte de pompe à folate, telle que la concentration cérébrale est toujours très supérieure (quatre fois plus) à la concentration dans le reste de l'organisme; et même en cas de carence en folate, le taux dans le sang ou dans le foie chute bien avant que la réserve cérébrale soit entamée. [7]

De plus, toutes les maladies qui bloquent les transformations des folates, ou le transport des monocarbones vers les transméthylases (dont la carence aiguë en B 12) provoquent toutes des syndromes neurologiques redoutables. [7, 17]

Reste que les maladies par aberrations chromosomiques paraissent difficilement trouver place dans ce cadre général. En effet, les excès ou défauts de segments de chromosomes ou de chromosomes entiers, provoquent, selon le chromosome en cause, un syndrome particulier cliniquement reconnaissable. Même si on compare l'excès d'un chromosome (trisomie) au manque du même élément (monosomie) les deux syndromes résultants sont comme en miroir, en contre-type [8]; l'excès accentue telle ou telle particularité morphologique dans un sens, le manque l'accentuant en sens inverse.

Mais lorsqu'il s'agit de l'intelligence, cette opposition ne se retrouve plus ; qu'un chromosomes 21 par exemple soit en excès (trisomie 21) ou qu'il manque partiellement (monosomie 21 en mosaïque) le résultat est toujours le même : une grave débilité mentale.

De plus, chaque fois qu'un segment important est en trop ou en moins, pour n'importe quel chromosome, on observe toujours un retentissement plus ou moins dramatique sur les fonctions intellectives. Sans prétendre résumer ici toute la pathologie chromosomique, nous n'évoquerons que les syndromes les plus fréquents : la trisomie 21 et le syndrome de l'X fragile.

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Cas particulier de la Trisomie 21.

On sait que la synthèse de plusieurs enzymes est commandée par des gènes situés sur le chromosome 21.

La SOD 1 située sur la zone q221 est 1,5 fois plus active chez les trisomiques 21 [9, 10] ce qui correspond bien au fait que ces sujets possédant 3 gènes au lieu de 2 normalement, fabriquent 3 quantités de l'enzyme correspondante (au lieu de deux normalement).

De même pour la glycinamide ribonucléotide synthétase[11,12,13] et peut-être, pour la phosphoribosyl-amino-imidazole synthétase.

Dans l'état actuel fragmentaire de nos connaissances (un seul autre gène est connu sur le 21, celui qui commande la fabrication d'une protéine sensible à l'interféron) il serait prématuré de tenter d'expliquer tout ce que nous savons de la trisomie 21 à partir de ces trois ou quatre réactions vraisemblablement accélérées chez ces patients.

Toutefois une analyse de la pathologie comparée, c'est à dire des maladies dont certains symptômes majeurs ressemblent à quelques uns de ceux rencontrés dans la trisomie 21 (hypothyroïdie, iminodipeptidurie, maladie d'Alzheimer, maladie de Lesh Nyhan etc ....) ou au contraire sont à l'opposé de ces symptômes (homocystinurie) permet de montrer [5] que la probabilité d'une déficience des monocarbones est extrêmement grande dans la trisomie 21.

S'il en était bien ainsi des essais thérapeutiques raisonnés pourraient être envisagés.

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Le syndrome de l'X fragile

Une fragilité de l'extrémité discale du chromosome X (zone Xq27 ou Xq28) est observée chez certains patients débiles mentaux, le plus souvent des garçons. [19, 20] Si les lymphocytes des malades sont cultivés dans un milieu pauvre en acide folique, le site fragile est marqué par une lacune dans 10 à 30% des mitoses, alors qu'en milieu riche en acide folique le site fragile reste inapparent. Cette découverte a été largement confirmée [16, 22] et une étude systématique a montré que ce phénomène dépend du métabolisme des monocarbones. [16, 21]

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Fragilité du site Xq27 et métabolisme de la thymidine.

La fragilité du site Xq27 est augmentée [15, 16] par l'adjonction de méthotrexate (inhibiteur de la dihydrofolate réductase) ou de fluorouridine (inhibiteur de la thymidylate synthase). [22] Inversement l'adjonction de thymidine diminue la fragilité. [15, 22] Ces données suggèrent un manque de 5-10-méthylène THF, provoquant un déficit en thymidine lors de la réplication. Ainsi s'expliquerait l'activité remarquable du 5-formyl-THF. [21]

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Protection du site fragile in vitro.

Une série d'expériences [24] portant sur un total de 97 892 mitoses de lymphocytes en culture a permis d'étudier l'efficacité de certains précurseurs des monocarbones (fig. 2). La majorité d'entre eux sont actifs, même sans adjonction d'acide folique (voir tableau I): 5 aminolévulinate, L-4-hydroxyproline, 1-5-hydroxytryptophane, formiminoglutamate, L-sérine et bétaïne. Font exception: le L-tryptophane (la tryptophane dioxygénase est une enzyme hépatique) et la diméthylglycine et la sarcosine (voie de récupération oxydative des monocarbonés), (voir tableau l).

L'inactivité de la S-adénosyl méthionine (SAM) et de la S-adénosyl-homocystéine (SAH) permet de penser que les transméthylases ne sont pas perturbées.

L'action protectrice remarquable de l'homocystéïne pourrait correspondre à une stimulation de la thymidylate synthase [23] alors que l'action légèrement défavorable de la méthionine et de la vitamine B 12 correspondrait à son inhibition.

De son côté la protection à long terme par la superoxyde dismutase (SOD 1), évoque une anomalie du métabolisme de l'oxygène.

En résumé ces expériences ne sont pas en désaccord avec l'hypothèse d'un déficit en monocarbones conduisant à une production insuffisante de 5-10-méthylène THF surtout lorsque la synthèse d'ADN est très active.

TABLAU I - Fréquence de la lacune sur 37 892 mitoses
TraitéesNbre d'essaisContrôleEfficacitéPX2 ; v = 1
Lacune X normalLacuneX normal
Méthotrexate111234451612044351+ 0,21 *0,05-0.0110,55
5-formyl-T.H.F. 72 h1434861411093697- 0,98 *** 0,001850,60
5-formyl-T.H.F. 7 h29158731741114- 0,870,10-0,05151,29
5-formyl-T.H.F. 2 h173101431741114+ 0,10N.S.0,58
2-Cetoglutarate1427253143663- 0,08N.S.0,55
2-hydroxyglutarate32118130123+ 0,07N.S.0,08
2-ceto-adipate23870453881286+ 0,04N.S.1,44
S-aminolevulinate57540651813414771-0,42 ***<< 0,001164,20
N-formyl-glutamate86610384583- 0,04N.S.0,02
N-formyl-aspartate26124123127+ 0,13N.S.0,22
N-formiminoglutamate65549384500- 0,270,10-0,053,96
L-glutamata488151276372036- 0,03N.S.0,20
L-serine4052492117773216- 0,25 **0,005-0,00135,46
L-proline406127253371014- 0,02N.S.0,23
L-4-hydroxyprol ine61941021812834777- 0,42 ***<< 0,001118,05
5-hydroxypipecolate1183072178451- 0,02N.S.0,04
5-hydroxylysine7493310127973435- 0,01N.S.0,19
L-lysine505201376372036- 0,19 *0,05-0,0110,77
5-hydroxytryptophane233114676372036- 0,32 **0,005-0,00123,29
P-hydroxy-phenyl-pyruvate248175979404081- 0,17N.S.41,35
L-tryptophane932422145455+ 0,15N.S.1,46
D-L-methionine358181152871657+ 0,11N.S.2,35
S-adenosyl methionine20140171474- 0,04N.S.0,03
thionina3885231741114- 0,69# 0,1051,14
S-adenosyl-ethionine23198171- 474- 8,20N.S.1,00
0-L-homocystein43282484842901- 0,91 **0,01-0,005329,41
S-adenosyl-homocysteine1678323203967- 0,08N.S.0,15
L-cysteine290155252871657+ 0,05N.S.0,70
B 12562303395043273+ 0,19N.S.7,80
Betaïne454227293791584- 0,13 **0,01-0,0055,49
dimethyglycine323134352671223+ 0,02N.S .1,12
sartosine259115062981385- 0,03N.S.0,24
dimethylamino-ethanol403231985202691- 0,11N.S.2,16
S.O.D. 1 72 h54186473212187- 0,77 **0,01-0,005139,7
S.O.D. 1 48 h191152641851644- 0,12N.S.0,95
S.O.D. 1 3 h194108831741114+ 0,13N.S.1,38
L.S.O.4213151104063347+ 0,12N.S.1,71
Sérum de le mère ou d'une soeur10103172391400- 0,94 ***0,0019,82
Pour chaque essai, l'échantillon de contrôle permet d'estimer le nombre de cellules traitées qui devraient porter la lacune (nombre attendu) et de le comparer au nombre observé. L'efficacité est égale à : (nombre observé - nombre attendu) / nombre attendu. Pour chaque produit essayé, la colonne " efficacité " correspond à la moyenne des valeurs individuelles. La signification - P - est donnée d'après les tables de Student. Les nombres des cellules figurant sur la table sont la somme des essais individuels et les valeurs du X2 se réfèrent à ces sommes. En règle général les produits ont été employés à la concentration finale de 22 mg/l. (Pour les détails voir références [5] et [7]).

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Protection du site fragile in vivo.

Les produits efficaces (vitamines et acides aminés) n'étant pas toxiques aux doses usuelles, un essai médicamenteux a été réalisé chez 17 porteurs de l'X-fragile sans qu'aucun effet défavorable ait été décelé (tableau II).

Chez 14 des 16 patients la fragilité a diminué spectaculairement. Chez le patient I. P. 21772, résistant à l'acide folique per os, un second traitement par le 5-formyl-TMEen injections I. M., entraîne la quasi disparition de la lacune. Cette contre-épreuve n'a pas encore été faite chez le patient I. P. 22001.

On remarque aussi que les deux sujets incomplètement protégés, I. P. 1810) et I. P. 18305 ont reçu les doses les plus faibles.

Ces résultats, pour préliminaires qu'ils soient, on peut déduire que le traitement à l'acide folique in vivo diminue la fragilité de l'X et qu'un effet de dose est très probable.

TABLAU II. - Fréquence des cellules porteuses d'une lacune au niveau du site fragile Xq27, avant et après traitement. Le nombre des cellules étudiées est indiqué entre parenthèses.
I.P. N°SexeAge1° examenTraitementDuréeEvolution2° examen(v = 1)
21772M220,135 [296]Folate 10mg B 12 1mg6moiscomportement0,139 [353]0,02
0,139 [353]5-formul-T.H.F. 50mg I.M.15 joursPersistance de l'amélioration0,016 [449]43,1 ***
21933F160,138 [375]Folate 10mg B 12 1mg6 moisAmélioration0,032 [281]21,7 ***
14247H110,249 [305]Folate 10mg Demanol 2g2 moisAmélioration nette du comportement0,037 [791]114,8 ***
18101M50,212 [1,102]Folate 5mg B 12 0,03mg2 mois[non rééxaminé]0,085 [516]39,9 ***
18305M90,293 [768]Folata 5mg B 12 0,03mg2 mois[non réexaminé]0,098 [285]43,2 ***
23797M70,380 [100]Folata 10mg Demanol 0,5g2 moisAmélioration du comportement0,056 [267]61,7 ***
23706M110,137 [328]S-Formyl-T.H.F 50mg I.M.8 joursAmélioration spectaculaire du comportement0,006 [531]56,5 ***
23750M130,229 [245]S-Formyl-T.H.F. 100 mg I.M.8 joursAmelioration du comportement0,008 [225]52,5 ***
23757M150,200 [380]S-Formyl-T.H.F. 100mg. I.M.8 joursAucune amélioration0,007 [234]52,1 ***
23797F300,130 [100]Folate 10 mg B 12 1/2 mg4 moisAmélioration0,046 (396)9,25 **
22485F300,134 [134]Folate 10 mg B 12 1mg4 mois[non réexaminé]0,018 [278]23,2 **
24035M80,177 [253]Folate 15 mg Demanol 2g2 moisAmélioration spectaculaire du comportement0,046 [369]31,2 ***
22001M90,090 [886]Folate 10 mg B 12 0,5 mg Demanol 1g5 moisAmélioration du comportsmant0,280 [225]57,58 ***
24109M180,101 [198]Folate 10 mg B 12 1mg5 moisSans changement0,000 [151]16,18 **
24106F190,142 [360]Folate 10 mg B 12 1mg5 moisSans changement0,000 [131]20,71 **
24105M210,141 [730]Folate 10mg B 12 1mg5 moisSans changement0,036 [306]24,34 ***

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Effet sur le comportement.

Le cas déjà publiée [21] du patient I. P. 23706 a permis d'observer la quasi disparition d'un état psychotique aigu avec agitation et agressivité.

Sur le total des 16 patients étudiés :

8 étaient atteints de troubles graves du comportement. 4 ont été profondément améliorés (23706, 21772, 14247, et 24035), 3 ont été améliorés incomplètement (23797, 23760 et 22001) et un n'a montré aucun changement notable (23757).

Sur les 5 patients présentant une déficience simple, sans troubles nets du comportement deux paraissent améliorés (21983 et 23797) alors que les trois autres ne manifestant pas de changement décelable après 5 mois de traitement (24105, 24106 et 24109).

Enfin les trois derniers patients (18101, 18305 et 22485) n'ont pas encore subi le second examen clinique prévu.

Bien qu'ici aussi les observations restent préliminaires, les améliorations du comportement de 7 patients sur 8, paraissent très au delà d'une fluctuation fortuite. Pour la débilité mentale proprement dite, il sera nécessaire de disposer d'un an d'expérience avant de décider d'un bénéfice, qui ne paraît pas exclu (les examens psychométriques sont en cours).

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Conclusion provisoire

Le syndrome de la fragilité du chromosome X occupe dès maintenant une place toute particulière dans la recherche sur les débilités de l'intelligence. Cette affection est en effet le premier exemple d'une lésion chromosomique susceptible d'une amélioration par modification du métabolisme des monocarbones.

Les conclusions provisoires suivantes peuvent être proposées :

a) un traitement à l'acide folique per os (0,5 mg/kg/j) associé éventuellement à l'hydroxocobalamine (1 mg/j) ou au demanol (40mg/kg/j) entraîne une diminution de la fragilité de l'X, sans effets défavorables.

b) les troubles graves du comportement, lorsqu'ils existent, paraissent améliorés.

c) un effet favorable sur la débilité mentale ne paraît pas exclu, mais ne peut être analysé actuellement.

Ces conclusions provisoires permettent de penser qu'une approche raisonnée du traitement de la fragilité de l'X est possible.


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