Une fragilité de l'extrême distale du chromosome X (zone Xq27 ou Xq28)
est observée chez certains patients débiles mentaux, le plus souvent des
garçons [1], [2], [3]. Si les lymphocytes des malades sont cultivés dans un
milieu pauvre en acide folique, le site fragile est marqué par une lacune dans
10 à 30 % des mitoses, alors qu'en milieu riche en acide folique le site
fragile reste inapparent. Cette découverte [4] a été largement confirmée
[5] [6] et une étude systématique a montré que ce phénomène dépend du
métabolisme des monocarbonés [5], [7].
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I. - Métabolisme des monocarbonés
Les radicaux monocarbonés, ou plus simplement les monocarbonés, sont
des fragments de molécule ne contenant qu'un seul atome de carbone. Provenant
de précurseurs (certains acides aminés et leurs dérivés), ils sont
transportés par le tétrahydrofolate, forme réduite de l'acide folique. Ces
monocarbonés servent à la synthèse des nucléotides d'une part, et au
fonctionnement des transméthylases de l'autre. (Voir fig. I).
Ainsi, le 5-10-méthényl-tétrahydrofolate et le
10-formyl-tétrahydrofolate fournissent chacun un monocarboné lors de la
synthèse d'une base purique (adénine ou guanine) ; de son côté, Le
5-10-méthylène-tétrahydrofolate fournit le méthyle transformant l'uracile
en thymine (UMP ? TMP).
Vers les transméthylases, le 5-méthyl-tétrahydrofolate transfère
un méthyle à l'homocystéine, via la cobalamine ou vit. B12. Ainsi peut se
reconstituer la S-adénosyl-méthionine (S.A.M.) donneur général de
méthyle.
Par la synthèse des nucléotides et des acides nucléiques (ADN et
ARN), le métabolisme des monocarbonés contrôle la multiplication cellulaire.
Au cours du développement embryonnaire la mise en place du système nerveux en
dépend étroitement. Un blocage par l'aminoptérine (anti-folique) provoque
des défauts du tube neural, allant du myéloméningocède à l'anencéphalie
[8].
Par l'intermédiaire des transméthylases à SAM, ce métabolisme
contrôle aussi :
- la myélinisation des fibres nerveuses (méthylation des
phospholipides).
- la synthèse des médiateurs cérébraux (acétyl-choline par
exemple).
- et leur inhibition secondaire
(catéchol-o-méthyle-transférases).
Conformément à une hypothèse générale déjà formulée [9] il se
pourrait qu'une part importante des débilités mentales soit due à des
troubles de ce métabolisme. Le syndrome de l'X fragile en est un exemple.
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II. - Fragilité du site xq27 et métabolisme de la
thymidine
La fragilité du site Xq27 est augmentée [4] [5] par l'adjonction de
méthotrexate (inhibiteur de la dihydrofolate réductase) ou de fluorouridine
(inhibiteur de la thymidylate synthase) [6]. Inversement l'adjonction de
thymidine diminue la fragilité [4], [6]. Ces données suggèrent un manque de
5-10-méthylène THF, provoquant un déficit en thymidine lors de la
réplication. Ainsi s'expliquerait l'activité remarquable du 5-formyl-THF
[5].
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III. - Protection du site fragile in vitro
Une série d'expériences [12], portant sur un total de 97 892 mitoses
de lymphocytes en culture a permis d'étudier l'efficacité de certains
précurseurs des monocarbonés (fig. I). La majorité d'entre eux sont actifs,
même sans adjonction d'acide folique (voir tableau I) : 5 aminolévulinate,
L-4-hydroxyproline, L-5-hydroxytryptophane, formiminoglutamate, L-sérine et
bétaïne. Font exeption : le L-tryptophane (la tryptophane dioxygénase est
une enzyme hépatique) et la diméthylglycine et la sarcosine (voie de
récupération oxydative des monocarbonés).
L'inactivité de la S-adénosyl méthionine (SAM) et de la
S-adénosylhomocystéine (SAH) permet de penser que les transméthylases ne
sont pas perturbées.
L'action protectrice remarquable de l'homocystéïne pourrait
correspondre à une stimulation de la thymidylate synthase [10], [11], alors que
l'action légèrement défavorable de la méthionine et de la vitamine B12
correspondrait à son inhibition.
De son côté la protection à long terme par la superoxyde dismutase
(SOD 1), évoque une anomalie du métabolisme de l'oxygène.
En résumé ces expériences ne sont pas en désaccord avec
l'hypothèse d'un déficit en monocarbonés conduisant à une production
insuffisante de 5-10-méthylène THF, surtout lorsque la synthèse d'ADN est
très active.
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IV. - Protection du site fragile in vivo
Les produits efficaces (vitamines et acides aminés) n'étant pas
toxiques aux doses usuelles, un essai médicamenteux a été réalisé chez 16
porteurs de l'X-fragile sans qu'aucun effet défavorable ait été décélé
(tableau II).
Chez 14 des 16 patients la fragilité a diminué spectaculairement.
Chez le patient I.P. 21772, résistant à l'acide folique per os, un second
traitement par le 5-formyl-THF en injections I.M., entraîne la quasi
disparition de la lacune. Cette contre-épreuve n'a pas encore été faite chez
le patient I.P. 22001.
On remarque aussi que les deux sujets incomplètement protégés, I.P.
1810 et I.P. 18305 ont reçu les doses les plus faibles.
De ces résultats, pour préliminaires qu'ils soient, on peut déduire
que le traitement à l'acide folique in vivo diminue la fragilité de l'X et
qu'un effet de dose est très probable.
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V. - Effet sur le comportement
Le cas déjà publié [5] du patient I.P. 23706 a permis d'observer la
quasi disparition d'un état psychotique aigu avec agitation et
agressivité.
Sur le total des 16 patients étudiés :
8 étaient atteints de troubles graves du comportement ; 4 ont été
profondément améliorés (23706, 21772,14247, et 24035), 3 ont été
améliorés incomplètement (23797, 23760 et 22001) et un n'a montré aucun
changement notable (23757) .
Sur les 5 patients présentant une déficience simple, sans troubles
nets du comportement deux paraissent améliorés (21983 et 23797) alors que les
trois autres ne manifestent pas de changement décelable après 5 mois de
traitement (24105, 24106 et 24109).
Enfin les trois derniers patients (18101, 18305 et 22485) n'ont pas
encore subi le second examen clinique prévu.
Bien qu'ici aussi les observations restent préliminaires, les
améliorations du comportement de 7 patients sur 8, paraissent très au-delà
d'une fluctuation fortuite. Pour la débilité mentale proprement dite, il sera
nécessaire de disposer d'un an d'expérience avant de décider d'un
bénéfice, qui ne parait pas exclu (les examens psychométriques sont en
cours).
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Conclusion provisoire
Le syndrome de la fragilité du chromosome X occupe dès maintenant
une place toute particulière dans la recherche sur les débilités de
l'intelligence. Cette affection est en effet le premier exemple d'une lésion
chromosomique susceptible d'une amélioration par modification du métabolisme
des monocarbonés. Les conclusions provisoires suivantes peuvent être
proposées :
a) un traitement à l'acide folique per os (o,5 mg/kg/j) associé
éventuellement à l'hydroxocobalamine (1 mg/j) ou au demanol (40 mg/kg/j)
entraîne une diminution de la fragilité de l'X, sans effets
défavorables;
b) les troubles graves du comportement, lorsqu'ils existent,
paraissent améliorés ;
c) un effet favorable sur la débilité mentale ne paraît pas exclu,
mais ne peut être analysé actuellement.
Ces conclusions provisoires permettent de penser qu'une approche
raisonnée du traitement de la fragilité de l'X est possible.
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Résumé
L'expérimentation sur des cultures de lymphocytes confirme que la
fourniture de monocarbonés diminue la fragilité de l'X. Les produits actifs
étant d'usage courant en médecine, un premier essai clinique est réalisé
sur seize patients.
Après des traitements allant de 8 jours (5-formyl-tétrahydrofolate 2
mg/kg/j en I.M.) à plusieurs mois (acide folique o,5 mg/j, avec
hydroxocobalarnine 1 mg/j et démanol 40 mg/kg/j, donnés per os) on observe
les effets suivants :
a) 15 patients sur 16 révèlent une diminution hautement
significative de la fréquence de la lacune du site fragile Xq27.
b) Sur 8 patients atteints de troubles du comportement, 7 sont
améliorés.
c) Un effet de dose parait probable.
Ces résultats préliminaires paraissent en accord avec l'hypothèse
selon laquelle un trouble du métabolisme des monocarbonés pourrait jouer un
rôle majeur dans certaines débilités mentales.
TABLAU I - Fréquence de la lacune sur 37 892
mitoses
| Traitées | Nbre d'essais | Contrôle | Efficacité | P | X2
; v = 1 |
|---|
| Lacune | X normal | Lacune | X normal |
|---|
| Méthotrexate | 1112 | 3445 | 16 | 1204 | 4351 | +
0,21 * | 0,05-0.01 | 10,55 |
| 5-formyl-T.H.F. 72
h | 14 | 3486 | 14 | 1109 | 3697 | - 0,98
*** | 0,001 | 850,60 |
| 5-formyl-T.H.F. 7
h | 29 | 1587 | 3 | 174 | 1114 | -
0,87 | 0,10-0,05 | 151,29 |
| 5-formyl-T.H.F. 2
h | 173 | 1014 | 3 | 174 | 1114 | +
0,10 | N.S. | 0,58 |
| 2-Cetoglutarate | 142 | 725 | 3 | 143 | 663 | -
0,08 | N.S. | 0,55 |
| 2-hydroxyglutarate | 32 | 118 | 1 | 30 | 123 | +
0,07 | N.S. | 0,08 |
| 2-ceto-adipate | 238 | 704 | 5 | 388 | 1286 | +
0,04 | N.S. | 1,44 |
| S-aminolevulinate | 575 | 4065 | 18 | 1341 | 4771 | -0,42
*** | << 0,001 | 164,20 |
| N-formyl-glutamate | 86 | 610 | 3 | 84 | 583 | -
0,04 | N.S. | 0,02 |
| N-formyl-aspartate | 26 | 124 | 1 | 23 | 127 | +
0,13 | N.S. | 0,22 |
| N-formiminoglutamate | 65 | 549 | 3 | 84 | 500 | -
0,27 | 0,10-0,05 | 3,96 |
| L-glutamata | 488 | 1512 | 7 | 637 | 2036 | -
0,03 | N.S. | 0,20 |
| L-serine | 405 | 2492 | 11 | 777 | 3216 | -
0,25 ** | 0,005-0,001 | 35,46 |
| L-proline | 406 | 1272 | 5 | 337 | 1014 | -
0,02 | N.S. | 0,23 |
| L-4-hydroxyprol
ine | 619 | 4102 | 18 | 1283 | 4777 | -
0,42 *** | << 0,001 | 118,05 |
| 5-hydroxypipecolate | 118 | 307 | 2 | 178 | 451 | -
0,02 | N.S. | 0,04 |
| 5-hydroxylysine | 749 | 3310 | 12 | 797 | 3435 | -
0,01 | N.S. | 0,19 |
| L-lysine | 505 | 2013 | 7 | 637 | 2036 | -
0,19 * | 0,05-0,01 | 10,77 |
| 5-hydroxytryptophane | 233 | 1146 | 7 | 637 | 2036 | -
0,32 ** | 0,005-0,001 | 23,29 |
| P-hydroxy-phenyl-pyruvate | 248 | 1759 | 7 | 940 | 4081 | -
0,17 | N.S. | 41,35 |
| L-tryptophane | 93 | 242 | 2 | 145 | 455 | +
0,15 | N.S. | 1,46 |
| D-L-methionine | 358 | 1811 | 5 | 287 | 1657 | +
0,11 | N.S. | 2,35 |
| S-adenosyl
methionine | 20 | 140 | 1 | 71 | 474 | -
0,04 | N.S. | 0,03 |
| thionina | 38 | 852 | 3 | 174 | 1114 | -
0,69 | # 0,10 | 51,14 |
| S-adenosyl-ethionine | 23 | 198 | 1 | 71 | -
474 | - 8,20 | N.S. | 1,00 |
| 0-L-homocystein | 43 | 2824 | 8 | 484 | 2901 | -
0,91 ** | 0,01-0,005 | 329,41 |
| S-adenosyl-homocysteine | 167 | 832 | 3 | 203 | 967 | -
0,08 | N.S. | 0,15 |
| L-cysteine | 290 | 1552 | 5 | 287 | 1657 | +
0,05 | N.S. | 0,70 |
| B
12 | 562 | 3033 | 9 | 504 | 3273 | +
0,19 | N.S. | 7,80 |
| Betaïne | 454 | 2272 | 9 | 379 | 1584 | -
0,13 ** | 0,01-0,005 | 5,49 |
| dimethyglycine | 323 | 1343 | 5 | 267 | 1223 | +
0,02 | N.S . | 1,12 |
| sartosine | 259 | 1150 | 6 | 298 | 1385 | -
0,03 | N.S. | 0,24 |
| dimethylamino-ethanol | 403 | 2319 | 8 | 520 | 2691 | -
0,11 | N.S. | 2,16 |
| S.O.D. 1 72
h | 54 | 1864 | 7 | 321 | 2187 | - 0,77
** | 0,01-0,005 | 139,7 |
| S.O.D. 1 48
h | 191 | 1526 | 4 | 185 | 1644 | -
0,12 | N.S. | 0,95 |
| S.O.D. 1 3
h | 194 | 1088 | 3 | 174 | 1114 | +
0,13 | N.S. | 1,38 |
| L.S.O. | 421 | 3151 | 10 | 406 | 3347 | +
0,12 | N.S. | 1,71 |
| Sérum de le mère ou d'une
soeur | 10 | 1031 | 7 | 239 | 1400 | - 0,94
*** | 0,001 | 9,82 |
| Pour chaque essai, l'échantillon de contrôle
permet d'estimer le nombre de cellules traitées qui devraient porter la lacune
(nombre attendu) et de le comparer au nombre observé. L'efficacité est égale
à : (nombre observé - nombre attendu) / nombre attendu. Pour chaque produit
essayé, la colonne " efficacité " correspond à la moyenne des valeurs
individuelles. La signification - P - est donnée d'après les tables de
Student. Les nombres des cellules figurant sur la table sont la somme des
essais individuels et les valeurs du X2 se réfèrent à ces sommes. En règle
général les produits ont été employés à la concentration finale de 22
mg/l. (Pour les détails voir références [5] et [7]). |
TABLAU II. - Fréquence des cellules porteuses d'une lacune au
niveau du site fragile Xq27, avant et après traitement. Le nombre des cellules
étudiées est indiqué entre parenthèses.
| I.P. N° | Sexe | Age | 1°
examen | Traitement | Durée | Evolution | 2°
examen | (v = 1) |
|---|
| 21772 | M | 22 | 0,135 [296] | Folate 10mg B 12
1mg | 6mois | comportement | 0,139 [353] | 0,02 |
| 0,139 [353] | 5-formul-T.H.F. 50mg I.M. | 15
jours | Persistance de l'amélioration | 0,016 [449] | 43,1
*** |
| 21933 | F | 16 | 0,138 [375] | Folate
10mg B 12 1mg | 6 mois | Amélioration | 0,032
[281] | 21,7 *** |
| 14247 | H | 11 | 0,249 [305] | Folate
10mg Demanol 2g | 2 mois | Amélioration nette du
comportement | 0,037 [791] | 114,8 *** |
| 18101 | M | 5 | 0,212
[1,102] | Folate 5mg B 12 0,03mg | 2 mois | [non
rééxaminé] | 0,085 [516] | 39,9 *** |
| 18305 | M | 9 | 0,293 [768] | Folata
5mg B 12 0,03mg | 2 mois | [non réexaminé] | 0,098
[285] | 43,2 *** |
| 23797 | M | 7 | 0,380 [100] | Folata
10mg Demanol 0,5g | 2 mois | Amélioration du
comportement | 0,056 [267] | 61,7 *** |
| 23706 | M | 11 | 0,137
[328] | S-Formyl-T.H.F 50mg I.M. | 8 jours | Amélioration
spectaculaire du comportement | 0,006 [531] | 56,5 *** |
| 23750 | M | 13 | 0,229
[245] | S-Formyl-T.H.F. 100 mg I.M. | 8 jours | Amelioration
du comportement | 0,008 [225] | 52,5 *** |
| 23757 | M | 15 | 0,200
[380] | S-Formyl-T.H.F. 100mg. I.M. | 8 jours | Aucune
amélioration | 0,007 [234] | 52,1 *** |
| 23797 | F | 30 | 0,130 [100] | Folate
10 mg B 12 1/2 mg | 4 mois | Amélioration | 0,046
(396) | 9,25 ** |
| 22485 | F | 30 | 0,134 [134] | Folate
10 mg B 12 1mg | 4 mois | [non réexaminé] | 0,018
[278] | 23,2 ** |
| 24035 | M | 8 | 0,177 [253] | Folate
15 mg Demanol 2g | 2 mois | Amélioration spectaculaire du
comportement | 0,046 [369] | 31,2 *** |
| 22001 | M | 9 | 0,090 [886] | Folate
10 mg B 12 0,5 mg Demanol 1g | 5 mois | Amélioration du
comportsmant | 0,280 [225] | 57,58 *** |
| 24109 | M | 18 | 0,101 [198] | Folate
10 mg B 12 1mg | 5 mois | Sans changement | 0,000
[151] | 16,18 ** |
| 24106 | F | 19 | 0,142 [360] | Folate
10 mg B 12 1mg | 5 mois | Sans changement | 0,000
[131] | 20,71 ** |
| 24105 | M | 21 | 0,141 [730] | Folate
10mg B 12 1mg | 5 mois | Sans changement | 0,036
[306] | 24,34 *** |
Haut
Bibliographie
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