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Introduction
La plus spécifique des affections humaines, puisque seul l'homme en
peut souffrir, la débilité de l'intelligence est la plus inhumaine aussi
puisqu'elle prive les malades de la plus précieuse qualité déterminée par
notre patrimoine.
Certes, la débilité mentale n'est qu'un symptôme puisqu'un nombre
énorme de maladies, depuis les traumatismes, les infections et les
intoxications, en passant par les maladies géniques et chromosomiques peuvent
la provoquer. Mais un exemple simple peut nous permettre de mettre un peu
d'ordre dans ce fatras de catastrophes.
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Le substratum de l'intelligence
Quand Pascal découvrit que par le jeu de roues dentées et de
tringleries, on pouvait simuler le calcul arithmétique, il démontra du même
coup qu'il était possible d'insérer du logique dans la matière
façonnée.
Les ordinateurs de nos jours sont beaucoup plus raffinés utilisant un
grand nombre des propriétés de la matière et de l'énergie (déflexion de
jets, migration de bulles magnétiques, impulsions laser ou semi-conducteurs
des circuits imprimés) mais tous ces engins, comme celui de Pascal, répondent
à trois exigences fondamentales.
1) Un réseau préétabli, logique par construction
2) Une transmission à distance claire et sans diffusion
3) Une réponse franche de chaque composant, sans inertie ni
hésitation.
Penser que les machines sont un modèle de la pensée serait penser
machinalement, mais remarquer qu'elles satisfont aux contraintes de la raison
peut aider à saisir d'importantes analogies.
Toutes les maladies de l'intelligence se caractérisent en effet par
une ou plusieurs pannes, contrariant l'une ou l'autre de ces trois
exigences.
Voyons d'abord le Réseau.
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Le réseau pensant
Notre cerveau surclasse et de beaucoup pour l'instant les plus
imposantes machines. Quelques onze mille millions de neurones, interconnectés
par quelques onze millions de millions de synapses, c'est un chiffre
astronomique. La longueur du câblage qui unit cet ensemble l'est aussi. En
démêlant les fibres nerveuses, visibles au microscope optique, et en les
mettant bout à bout, an irait d'ici à Tokyo. Mais en prenant en compte les
faisceaux de neurotubules, qui seraient pour certain le câblage élémentaire,
on irait d'ici à la lune et retour !
Malgré les brillantes découvertes de la neurologie, le plan
détaillé nous reste largement inconnu. Toutefois, de même que le réparateur
observant qu'un tiroir d'informatique est détruit, décèle le trouble de la
machine, de même les délabrements anatomiques les plus graves, signent
certaines maladies.
Qu'une partie du réseau manque, comme l'arrhinencéphalie de la
trisomie 13, et la machinerie générale est gravement blessée. De même, les
destructions secondaires, par hémorragie, par ischémie, par infection au par
compression tumorale, ou même par lamination progressive du cerveau sous la
pression hydraulique d'une hydrocéphalie peuvent détériorer notre précieux
réseau.
Toute tentative de réparation paraît vaine, car les neurones ne se
remplacent pas, nais la prévention peut être exemplaire, comme le montre la
dérivation du liquide céphalo-rachidien pour compenser l'hydrocéphalie.
Dans certains cas la maladie elle même peut être prévenue.
Dans les pays anglo-saxons, les anomalies du tube neural, allant de la
spina-bifida à l'anencéphalie complète, sont une des causes les plus graves
de déficiences cérébrales.
Jusqu'à ces derniers temps on savait seulement que les défauts du
tube neural, comme on dénomme l'ensemble de ces malformations, présentaient
une curieuse répartition géographique et sociologique. Rares ou même
presqu'inconnues dans les populations du littoral méditerranéen, leur
fréquence s'élève en remontant vers le nord.
Dans les îles britanniques 1 enfant sur 500 est atteint.
Par ailleurs, on savait que les mères ayant déjà eu un enfant
atteint ont un risque beaucoup plus élevé d'en avoir un second (cinq pour
cent environ). Enfin les enfants de femmes pauvres paraissaient plus
fréquemment atteints que ceux des femmes riches, et RENWICK remarquait une
étrange corrélation entre la fréquence de la maladie et la consommation de
produits de mauvaise qualité (pommes de terre niellées). Tout ceci composait
un tableau incompréhensible. Cependant, comme l'ouverture du tube neural
laisse écouler de l'a-fétoprotéine, le taux de cette substance s'élève
dans le liquide amniotique et même dans le sang de la mère. D'où une
possibilité de dépistage chez la mère, puis de confirmation par analyse du
liquide amniotique.
On a même mis sur pied en Angleterre depuis 3 ou 4 ans un énorme et
coûteux programme de dépistage systématique afin d'éliminer ensuite les
malades par avortement provoqué.
Une récente découverte de SMITHELLS, montre une nouvelle fois que la
voie droite de la médecine n'est jamais de s'attaquer aux patients, mais bien
à la maladie. Se fondant sur les données précédentes, sociologiques,
géographiques et alimentaires, et tenant compte des observations démontrant
que les mères d'enfants atteints avaient des taux sanguins bas de folate,
SMITHELLS traita des futurs mères (ayant déjà eu un enfant atteint) avec une
préparation polyvitaminée administrée dés avant la conception. Sur 178
enfants, un seul naquit atteint au lieu des huit ou neuf attendus. Dans un
groupe témoin de mères non traitées il observe 13 malades sur 260 enfants,
exactement comme le prévoyaient les statistiques de récurrence. Une seconde
statistique de LAURENCE, 1981, vient confirmer ces premières données.
Outre la déficience relative en légumes et fruits frais dans les
pays du nord, certaines habitudes culinaires peuvent être déplorables:
l'ébullition prolongée des aliments, ainsi que leur mise en conserve,
détruisent les folates.
Ces faits corroborent les atroces statistiques de TIERSCH qui
administrant de l'aminopterine (antifolique) à un groupe de 24 mères enceintes
de 3 à 8 semaines produisit "expérimentalement" chez la majorité des foetus
de graves malformations du système nerveux central (anencéphalie et spina
bifida).
Il est certes trop tôt pour conclure que l'anencéphalie et les
troubles de fermeture du tube neural seront définitivement évités par une
vitaminothérapie préventive, de même que la variole par la vaccination, mais
pour la première fais une affection redoutable et passablement mystérieuse
paraît en passe d'être vaincue.
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La transmission à distance et les substances
isolantes
Seconde exigence imposée : il faut que le câblage permette une
transmission sans perte et évite toute diffusion parasite ; chacun sait que le
montage le plus raffiné peut être ruiné par un court circuit, par des
soudures qui grésillent ou par des "courants baladeurs".
La phatologie génétique nous fournit un grand nombre d'exemple des
"maladies des isolants". On connaît mal les court-circuits véritables entre
fibres nues qui s'entretoisent, mais on sait avec certitude que les étapes
successives de la myélinisation du cerveau de l'enfant, correspondent trait
pour trait à l'acquisition des fonctions motrices ou mentales correspondait à la portion cérébrale en cause. L'ordre dans lequel les zones se myélinisent
est le même que celui des acquisition neurologiques.
A l'inverse on connaît de nombreuses affections dans lesquelles, le
montage ou le démontage des édifices moléculaires qui constituent les
isolants, est déficient. Les produits intermédiaires s'accumulent alors dans
les neurones et les tuent. Qu'il suffise de citer pour mémoire, la maladie de
Niemen Pick (Sphyngomyeline) la maladie de Gaucher (Glucosyl-ceramide), la
maladie de Krable (Galactosyl-ceramide), la leu- métachromatique (Sulfatides)
et la maladie de Tay Sachs et celle de Sandhoff (Gangliosides).
Ces "maladies des isolants" n'expliquent pas l'immense chapitre des
retards de myélinisation et les déficiences globales de la croissance du
cerveau (microcéphalie) qui sont probablement d'une importance numérique
beaucoup plus grande, mais dont les causes précises restent à découvrir.
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La réponse des composants
La logique binaire qu'utilisent les machines résume tout simplement
le principe élémentaire de la logique, à savoir que A ne peut être non A,
c'est à dire l'interdiction d'être à la fois telle chose et de ne l'être pas.
En bonne logique chaque étape doit se résumer en un mot, oui ou non... Tout
ce qui est incertain doit être éliminé, ce qui se comprend du reste puisque
la raison n'est qu'un moyen d'éliminer le fortuit pour ne garder que le
déductible. Les portes qu'utilisent les informaticiens pour simuler les
enchaînements logiques ressemblent fort à celles de MUSSET, "il faut qu'une
porte soit ouverte ou fermée". Que la parte reste entrebaillée, que la dent
d'un pignon broute, et voilà l'argument ruiné !
Mais les "portes" des neurones sont infiniment plus complexes que
celles des électroniciens. A chaque synapse, la cellule excitatrice relargue
-dans l'espace intersynaptique une molécule particulière, un médiateur
chimique (acétylcholine, noradrénaline, sérotonine, etc ...). Le médiateur
chimique active alors la membrane de la cellule suivante en la forçant à ouvrir ses "pores ioniques" véritable pièges à ions défiant jusqu'ici une
description précise. Le médiateur approprié est reconnu par la surface
réactive, un peu comme une clef de sécurité s'adapte à la serrure
appropriée et seulement à celle-là .
Cette adaptation spécifique permet de reconnaître dans
l'enchevêtrement inextricable des réseaux, des systèmes fonctionnels qui
correspondent probablement aux grandes fonctions cérébrales et utilisent
chacun leur langage moléculaire personnel (qu'il s'agisse du système moteur,
du système de transmission de la douleur, du réglage de l'humeur etc...).
C'est cette spécificité qui permet de comprendre les actions
pharmacologiques, certaines drogues touchant presque exclusivement tel système
ou tel autre.
Sans entrer dans le détail des réactions on conçoit que la
machinerie moléculaire doit être d'une précision extrême pour fabriquer en
temps opportun et en quantité appropriée et au lieu adequat, tel ou telle
molécule de médiateur, et assurer ensuite son inactivation ou sa
récupération.
Il se pourrait qu'une grande partie des débilités mentales dans
lesquelles on observe ni gros délabrement anatomique, ni lésion évidente des
gaines isolantes, résultent en dernière analyse d'une gène à la fourniture à point nommé des médiateurs nécessaires.
Une représentation, outrageusement simplifiée de ces engrenages
chimiques permet de mieux saisir ces faits.
En repartant sur cette machine pseudo-pascalienne, les blocages
enzymatiques correspondant à des maladies génétiques dont nous savons
qu'elles provoquent une débilité de l'intelligence, on s'aperçoit que
certains points sont groupés à des endroits privilégiés. D'un côté les
maladies des isolants (cf supra) et de l'autre les anomalies des
mucopolysaccharides (indispensables à la fabrication des membranes).
Restent tous les autres points qui paraissent de prime abord répartis
n'importe comment. Quel rapport peut-il y avoir par exemple entre la
phénylcétonurie (absence d'hydroxylation en -4- de la phénylalamine en
tyrosine) et l'homocystinurie ? Une analyse détaillée point par point montre
que ces blocages ont au moins une conséquence commune, ils diminuent la
fourniture de radicaux monocarbonés, entrant dans le cycle des folates. On
retrouve ici cette vitamine dont nous avons parlé en commençant à propos des
défauts de fermeture du tube neural. Et ce n'est nullement par hasard. Il se
pourrait fort bien que le métabolisme des monocarbones soit d'une importance
primordiale pour le fonctionnement et même la construction de tout l'édifice
cérébral.
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L'hypothèse des monocarbones
Les radicaux monocarbonés, ou plus simplement les monocarbones, sont
des fragments de molécule ne contenant qu'un seul atome de carbone. Provenant
de précurseurs (certains acides aminés et leurs dérivés), ils sont
transportés par le tétrahydrofolate, forme réduite de l'acide folique. Ces
monocarbones servent à la synthèse des nucléotides d'une part, et au
fonctionnement des transméthylases de l'autre.
Par la synthèse des nucléotides et des acides nucléiques (ADN et
ARN), le métabolisme des monocarbones contrôle la multiplication cellulaire.
Au cours du développement embryonnaire la mise en place du système nerveux en
dépend étroitement et un blocage par l'aminoptérine (anti-folique) provoque
des défauts du tube neural (cf supra).
Par l'intermédiaire des transméthylases à SAM, ce métabolisme
contrôle aussi :
- la myélinisation des fibres nerveuses (c'est-à -dire la fabrication
des gaines isolantes)
- la synthèse des médiateurs cérébraux (les clefs faisant
fonctionner les neurones)
- et leur inhibition secondaire.
D'où l'hypothèse générale, que les troubles du ravitaillement en
matière première (précurseurs des monocarbones) ou du transport des
monocarbones (cycle des folates) ou de leur utilisation à bon escient
(transméthylases) pourraient être d'une importance cruciale. Un double
argument vient renforcer ce point de vue. Tout d'abord le cerveau possède une
sorte de pompe à folate, telle que la concentration cérébrale est toujours
très supérieure (quatre fois plus) à la concentration dans le reste de
l'organisme ; et même en cas de carence en folate, le taux dans le sang au
dans le foie chute bien avant que la réserve cérébrale soit entamée.
De plus, toutes les maladies qui bloquent les transformations des
folates, au le transport des monocarbones vers les transméthylases (dont la
carence aiguë en B 12) provoquent toutes des syndromes neurologiques
redoutables.
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Les anomalies chromosomiques
Tous les troubles évoqués jusqu'ici ne concernaient chacun qu'une
étape biochimique précise. La situation est infiniment plus complexe lorsque
tout un chromosome est un jeu ; soit qu'il soit en trop (comme dans la trisomie
21) soit qu'il manque un segment (comme dans la maladie du "cri du chat").
Dans les rares cas où nous pouvons analyser l'effet d'un même
segment chromosomique selon qu'il est en trop ou en moins, on observe que les
activités enzymatiques correspondantes sont accélérées lorsque trois gènes
sont présents (trisomie) et ralenties lorsqu'il n'y en a qu'un seul
(monosomie). De même, les traits morphologiques sont accentués dans un sens
par la trisomie et accentués dans un sens inverse dans la monosomie. Au
contraire, lorsqu'il s'agit de l'intelligence, l'excès et le défaut sont
également délétères et dans les deux cas, une débilité mentale grave
résulte du déséquilibre génique. Sans entrer dans trop de détails, cet
apparent paraxode peut être éclairé par une comparaison.
Le message de vie est un peu comparable à une symphonie : tous les
instrumentistes (les gènes) exécutant leur partition en suivant fidèlement
le tempo général de l'orchestre.
Au cours d'un solo, un exécutant trop rapide (trisomie) peut
transformer un andante en prestissimo (l'oreille sera trop petite et les doigts
trop courts) ou au contraire s'il est trop lent (monosomie) modifier un
allegretto en largo (l'oreille sera trop déroulée et les doigts trop
allongés) : dans les deux cas seul un trait sera modifié.
En revanche il importe peu que le musicien accéléra ou ralentisse au
milieu d'un tutti où tout l'orchestre est concertant, le résultat sera
toujours une cacophonie.
L'intelligence humaine étant la performance supérieure des systèmes
vivants, elle requiert, plus que toute autre fonction, un concours harmonieux
de tous les composants.
La détection du musicien discordant est particulièrement difficile
quand tout un chromosome est en jeu, comme dans la trisomie 21, et, pour faire
comprendre quelle voie peut suivre la recherche, il est plus aisé de choisir
une maladie chromosomique plus simple dans laquelle une toute petite région
d'un chromosome est anormale.
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La fragilité du chromosome X
Chez certains sujets débiles mentaux, le plus souvent des garçons,
il existe une fragilité particulière de l'extrémité distale du bras long du
chromosome X (zone appelée Xq27 ou Xq28).
Lorsque les cellules sanguines des malades sont cultivées dans un
liquide pauvre en acide folique, le site fragile est marqué par une lacune, ou
même cassé tout à fait dans 10 à 30% des cellules. Si le milieu de culture
est enrichi en acide folique (la vitamine dont nous avons parlé tout à l'heure), la fragilité est apparemment guérie. Au contraire, si on ajoute au
milieu un produit capable de bloquer le métabolisme des manacarbones
(méthotrexate ou fluorouridine), la fragilité est exagérée. Enfin, si on
utilise du 5-formyltetrahydrofolate (c'est-à -dire l'acide folique déjà muni
du monocarbone qu'il doit transporter), la protection est spectaculaire.
Toutes ces expériences faites in vitro, permettent de penser que la
syndrome de l'X fragile est en rapport avec un trouble du métabolisme des
monocarbones.
Il se trouve que l'acide folique, et le 5-formyltetrahydrofolate,
ainsi que toutes les substances alimentaires à partir desquelles nous
fabriquons des monocarbones sont des produits bien connus en médecine, d'usage
courant, et non toxiques.
Dès lors il devenait passible d'essayer in vivo, c'est-à -dire sur
les patients eux-mêmes, les traitements qui s'étaient révélés efficaces au
cours des expériences in vitro.
Sans entrer dans le détail des observations (*) deux faits émergent
des résultats déjà obtenus. Tout d'abord, la fragilité du chromosome X est
diminuée chez les malades traités et disparaît complètement avec des doses
suffisantes.
Les prévisions expérimentales sont donc confirmées.
Mais chose beaucoup plus importante, une modification favorable du
comportement des patients est aussi observée : sur 16 malades actuellement
suivis, huit d'entre eux souffraient de graves troubles du comportement venant
compliquer leur débilité mentale. Sur ces huit, sept ont été améliorés,
et trois d'entre eux l'ont été d'une façon inespérée.
Il est encore trop tôt pour savoir si la débilité mentale sera
elle-aussi améliorée ; les traitements ne sont en cours que depuis quelques
mois. Mais déjà on peut dire que ce traitement, fort bien supporté et très
facile à appliquer, a donné des résultats encourageants. Ce relatif optimisme
est fondé sur le fait que les patients ne sont pas de très jeunes enfants (de
8 à 30 ans) et qu'une application plus précoce aurait peut-être un effet plus
marqué. A l'appui de cette hypothèse, un seul enfant, traité très jeune (1
ans 1/2) paraît nettement progresser après deux mois de traitement
seulement.
Il serait tout à fait prématuré de conclure de ces premières
observations que la maladie de l'X fragile est entièrement connue et qu'elle
est dès maintenant guérissable. Il serait plus approprié de dire qu'un
nouveau champ d'investigations est ouvert et que l'espoir qu'il fait entrevoir
impose de poursuivre activement les recherches.
Pour conclure en un mot cet exposé trop long déjà , permettez-moi
d'évoquer ici, cette vierge à l'enfant que Bellini peignit à 82 ans. Les
touches de l'artiste paraissent hésitantes, comme gênées par l'âge et
pourtant ce tableau est le plus beau du monde.
La médecine elle aussi est avancée en âge, elle tâtonne depuis
longtemps tâchant de parvenir au chef d'oeuvre espéré : rendre à l'enfant
frappé dans son intelligence cet éclat merveilleux qui est la marque de
l'esprit.
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Note
(*) Le lecteur pourra se reporter à : Métabolisme des monocarbones et
syndrome de l'X fragile, Bull. Acad. Med. 1981, 165, séance du 1er décembre
1981.
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