Les maladies de l'intelligence

Jérôme Lejeune

Acad. Pont. Sci. n° 47, 20-28, 1982. et Acad. Sci. Let. (Milan), 116, 13-21, 11 février 1982.


Sommaire

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Introduction

La plus spécifique des affections humaines, puisque seul l'homme en peut souffrir, la débilité de l'intelligence est la plus inhumaine aussi puisqu'elle prive les malades de la plus précieuse qualité déterminée par notre patrimoine.

Certes, la débilité mentale n'est qu'un symptôme puisqu'un nombre énorme de maladies, depuis les traumatismes, les infections et les intoxications, en passant par les maladies géniques et chromosomiques peuvent la provoquer. Mais un exemple simple peut nous permettre de mettre un peu d'ordre dans ce fatras de catastrophes.

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Le substratum de l'intelligence

Quand Pascal découvrit que par le jeu de roues dentées et de tringleries, on pouvait simuler le calcul arithmétique, il démontra du même coup qu'il était possible d'insérer du logique dans la matière façonnée.

Les ordinateurs de nos jours sont beaucoup plus raffinés utilisant un grand nombre des propriétés de la matière et de l'énergie (déflexion de jets, migration de bulles magnétiques, impulsions laser ou semi-conducteurs des circuits imprimés) mais tous ces engins, comme celui de Pascal, répondent à trois exigences fondamentales.

1) Un réseau préétabli, logique par construction

2) Une transmission à distance claire et sans diffusion

3) Une réponse franche de chaque composant, sans inertie ni hésitation.

Penser que les machines sont un modèle de la pensée serait penser machinalement, mais remarquer qu'elles satisfont aux contraintes de la raison peut aider à saisir d'importantes analogies.

Toutes les maladies de l'intelligence se caractérisent en effet par une ou plusieurs pannes, contrariant l'une ou l'autre de ces trois exigences.

Voyons d'abord le Réseau.

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Le réseau pensant

Notre cerveau surclasse et de beaucoup pour l'instant les plus imposantes machines. Quelques onze mille millions de neurones, interconnectés par quelques onze millions de millions de synapses, c'est un chiffre astronomique. La longueur du câblage qui unit cet ensemble l'est aussi. En démêlant les fibres nerveuses, visibles au microscope optique, et en les mettant bout à bout, an irait d'ici à Tokyo. Mais en prenant en compte les faisceaux de neurotubules, qui seraient pour certain le câblage élémentaire, on irait d'ici à la lune et retour !

Malgré les brillantes découvertes de la neurologie, le plan détaillé nous reste largement inconnu. Toutefois, de même que le réparateur observant qu'un tiroir d'informatique est détruit, décèle le trouble de la machine, de même les délabrements anatomiques les plus graves, signent certaines maladies.

Qu'une partie du réseau manque, comme l'arrhinencéphalie de la trisomie 13, et la machinerie générale est gravement blessée. De même, les destructions secondaires, par hémorragie, par ischémie, par infection au par compression tumorale, ou même par lamination progressive du cerveau sous la pression hydraulique d'une hydrocéphalie peuvent détériorer notre précieux réseau.

Toute tentative de réparation paraît vaine, car les neurones ne se remplacent pas, nais la prévention peut être exemplaire, comme le montre la dérivation du liquide céphalo-rachidien pour compenser l'hydrocéphalie.

Dans certains cas la maladie elle même peut être prévenue.

Dans les pays anglo-saxons, les anomalies du tube neural, allant de la spina-bifida à l'anencéphalie complète, sont une des causes les plus graves de déficiences cérébrales.

Jusqu'à ces derniers temps on savait seulement que les défauts du tube neural, comme on dénomme l'ensemble de ces malformations, présentaient une curieuse répartition géographique et sociologique. Rares ou même presqu'inconnues dans les populations du littoral méditerranéen, leur fréquence s'élève en remontant vers le nord.

Dans les îles britanniques 1 enfant sur 500 est atteint.

Par ailleurs, on savait que les mères ayant déjà eu un enfant atteint ont un risque beaucoup plus élevé d'en avoir un second (cinq pour cent environ). Enfin les enfants de femmes pauvres paraissaient plus fréquemment atteints que ceux des femmes riches, et RENWICK remarquait une étrange corrélation entre la fréquence de la maladie et la consommation de produits de mauvaise qualité (pommes de terre niellées). Tout ceci composait un tableau incompréhensible. Cependant, comme l'ouverture du tube neural laisse écouler de l'a-fétoprotéine, le taux de cette substance s'élève dans le liquide amniotique et même dans le sang de la mère. D'où une possibilité de dépistage chez la mère, puis de confirmation par analyse du liquide amniotique.

On a même mis sur pied en Angleterre depuis 3 ou 4 ans un énorme et coûteux programme de dépistage systématique afin d'éliminer ensuite les malades par avortement provoqué.

Une récente découverte de SMITHELLS, montre une nouvelle fois que la voie droite de la médecine n'est jamais de s'attaquer aux patients, mais bien à la maladie. Se fondant sur les données précédentes, sociologiques, géographiques et alimentaires, et tenant compte des observations démontrant que les mères d'enfants atteints avaient des taux sanguins bas de folate, SMITHELLS traita des futurs mères (ayant déjà eu un enfant atteint) avec une préparation polyvitaminée administrée dés avant la conception. Sur 178 enfants, un seul naquit atteint au lieu des huit ou neuf attendus. Dans un groupe témoin de mères non traitées il observe 13 malades sur 260 enfants, exactement comme le prévoyaient les statistiques de récurrence. Une seconde statistique de LAURENCE, 1981, vient confirmer ces premières données.

Outre la déficience relative en légumes et fruits frais dans les pays du nord, certaines habitudes culinaires peuvent être déplorables: l'ébullition prolongée des aliments, ainsi que leur mise en conserve, détruisent les folates.

Ces faits corroborent les atroces statistiques de TIERSCH qui administrant de l'aminopterine (antifolique) à un groupe de 24 mères enceintes de 3 à 8 semaines produisit "expérimentalement" chez la majorité des foetus de graves malformations du système nerveux central (anencéphalie et spina bifida).

Il est certes trop tôt pour conclure que l'anencéphalie et les troubles de fermeture du tube neural seront définitivement évités par une vitaminothérapie préventive, de même que la variole par la vaccination, mais pour la première fais une affection redoutable et passablement mystérieuse paraît en passe d'être vaincue.

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La transmission à distance et les substances isolantes

Seconde exigence imposée : il faut que le câblage permette une transmission sans perte et évite toute diffusion parasite ; chacun sait que le montage le plus raffiné peut être ruiné par un court circuit, par des soudures qui grésillent ou par des "courants baladeurs".

La phatologie génétique nous fournit un grand nombre d'exemple des "maladies des isolants". On connaît mal les court-circuits véritables entre fibres nues qui s'entretoisent, mais on sait avec certitude que les étapes successives de la myélinisation du cerveau de l'enfant, correspondent trait pour trait à l'acquisition des fonctions motrices ou mentales correspondait à la portion cérébrale en cause. L'ordre dans lequel les zones se myélinisent est le même que celui des acquisition neurologiques.

A l'inverse on connaît de nombreuses affections dans lesquelles, le montage ou le démontage des édifices moléculaires qui constituent les isolants, est déficient. Les produits intermédiaires s'accumulent alors dans les neurones et les tuent. Qu'il suffise de citer pour mémoire, la maladie de Niemen Pick (Sphyngomyeline) la maladie de Gaucher (Glucosyl-ceramide), la maladie de Krable (Galactosyl-ceramide), la leu- métachromatique (Sulfatides) et la maladie de Tay Sachs et celle de Sandhoff (Gangliosides).

Ces "maladies des isolants" n'expliquent pas l'immense chapitre des retards de myélinisation et les déficiences globales de la croissance du cerveau (microcéphalie) qui sont probablement d'une importance numérique beaucoup plus grande, mais dont les causes précises restent à découvrir.

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La réponse des composants

La logique binaire qu'utilisent les machines résume tout simplement le principe élémentaire de la logique, à savoir que A ne peut être non A, c'est à dire l'interdiction d'être à la fois telle chose et de ne l'être pas. En bonne logique chaque étape doit se résumer en un mot, oui ou non... Tout ce qui est incertain doit être éliminé, ce qui se comprend du reste puisque la raison n'est qu'un moyen d'éliminer le fortuit pour ne garder que le déductible. Les portes qu'utilisent les informaticiens pour simuler les enchaînements logiques ressemblent fort à celles de MUSSET, "il faut qu'une porte soit ouverte ou fermée". Que la parte reste entrebaillée, que la dent d'un pignon broute, et voilà l'argument ruiné !

Mais les "portes" des neurones sont infiniment plus complexes que celles des électroniciens. A chaque synapse, la cellule excitatrice relargue -dans l'espace intersynaptique une molécule particulière, un médiateur chimique (acétylcholine, noradrénaline, sérotonine, etc ...). Le médiateur chimique active alors la membrane de la cellule suivante en la forçant à ouvrir ses "pores ioniques" véritable pièges à ions défiant jusqu'ici une description précise. Le médiateur approprié est reconnu par la surface réactive, un peu comme une clef de sécurité s'adapte à la serrure appropriée et seulement à celle-là .

Cette adaptation spécifique permet de reconnaître dans l'enchevêtrement inextricable des réseaux, des systèmes fonctionnels qui correspondent probablement aux grandes fonctions cérébrales et utilisent chacun leur langage moléculaire personnel (qu'il s'agisse du système moteur, du système de transmission de la douleur, du réglage de l'humeur etc...). C'est cette spécificité qui permet de comprendre les actions pharmacologiques, certaines drogues touchant presque exclusivement tel système ou tel autre.

Sans entrer dans le détail des réactions on conçoit que la machinerie moléculaire doit être d'une précision extrême pour fabriquer en temps opportun et en quantité appropriée et au lieu adequat, tel ou telle molécule de médiateur, et assurer ensuite son inactivation ou sa récupération.

Il se pourrait qu'une grande partie des débilités mentales dans lesquelles on observe ni gros délabrement anatomique, ni lésion évidente des gaines isolantes, résultent en dernière analyse d'une gène à la fourniture à point nommé des médiateurs nécessaires.

Une représentation, outrageusement simplifiée de ces engrenages chimiques permet de mieux saisir ces faits.

En repartant sur cette machine pseudo-pascalienne, les blocages enzymatiques correspondant à des maladies génétiques dont nous savons qu'elles provoquent une débilité de l'intelligence, on s'aperçoit que certains points sont groupés à des endroits privilégiés. D'un côté les maladies des isolants (cf supra) et de l'autre les anomalies des mucopolysaccharides (indispensables à la fabrication des membranes).

Restent tous les autres points qui paraissent de prime abord répartis n'importe comment. Quel rapport peut-il y avoir par exemple entre la phénylcétonurie (absence d'hydroxylation en -4- de la phénylalamine en tyrosine) et l'homocystinurie ? Une analyse détaillée point par point montre que ces blocages ont au moins une conséquence commune, ils diminuent la fourniture de radicaux monocarbonés, entrant dans le cycle des folates. On retrouve ici cette vitamine dont nous avons parlé en commençant à propos des défauts de fermeture du tube neural. Et ce n'est nullement par hasard. Il se pourrait fort bien que le métabolisme des monocarbones soit d'une importance primordiale pour le fonctionnement et même la construction de tout l'édifice cérébral.

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L'hypothèse des monocarbones

Les radicaux monocarbonés, ou plus simplement les monocarbones, sont des fragments de molécule ne contenant qu'un seul atome de carbone. Provenant de précurseurs (certains acides aminés et leurs dérivés), ils sont transportés par le tétrahydrofolate, forme réduite de l'acide folique. Ces monocarbones servent à la synthèse des nucléotides d'une part, et au fonctionnement des transméthylases de l'autre.

Par la synthèse des nucléotides et des acides nucléiques (ADN et ARN), le métabolisme des monocarbones contrôle la multiplication cellulaire. Au cours du développement embryonnaire la mise en place du système nerveux en dépend étroitement et un blocage par l'aminoptérine (anti-folique) provoque des défauts du tube neural (cf supra).

Par l'intermédiaire des transméthylases à SAM, ce métabolisme contrôle aussi :

- la myélinisation des fibres nerveuses (c'est-à -dire la fabrication des gaines isolantes)

- la synthèse des médiateurs cérébraux (les clefs faisant fonctionner les neurones)

- et leur inhibition secondaire.

D'où l'hypothèse générale, que les troubles du ravitaillement en matière première (précurseurs des monocarbones) ou du transport des monocarbones (cycle des folates) ou de leur utilisation à bon escient (transméthylases) pourraient être d'une importance cruciale. Un double argument vient renforcer ce point de vue. Tout d'abord le cerveau possède une sorte de pompe à folate, telle que la concentration cérébrale est toujours très supérieure (quatre fois plus) à la concentration dans le reste de l'organisme ; et même en cas de carence en folate, le taux dans le sang au dans le foie chute bien avant que la réserve cérébrale soit entamée.

De plus, toutes les maladies qui bloquent les transformations des folates, au le transport des monocarbones vers les transméthylases (dont la carence aiguë en B 12) provoquent toutes des syndromes neurologiques redoutables.

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Les anomalies chromosomiques

Tous les troubles évoqués jusqu'ici ne concernaient chacun qu'une étape biochimique précise. La situation est infiniment plus complexe lorsque tout un chromosome est un jeu ; soit qu'il soit en trop (comme dans la trisomie 21) soit qu'il manque un segment (comme dans la maladie du "cri du chat").

Dans les rares cas où nous pouvons analyser l'effet d'un même segment chromosomique selon qu'il est en trop ou en moins, on observe que les activités enzymatiques correspondantes sont accélérées lorsque trois gènes sont présents (trisomie) et ralenties lorsqu'il n'y en a qu'un seul (monosomie). De même, les traits morphologiques sont accentués dans un sens par la trisomie et accentués dans un sens inverse dans la monosomie. Au contraire, lorsqu'il s'agit de l'intelligence, l'excès et le défaut sont également délétères et dans les deux cas, une débilité mentale grave résulte du déséquilibre génique. Sans entrer dans trop de détails, cet apparent paraxode peut être éclairé par une comparaison.

Le message de vie est un peu comparable à une symphonie : tous les instrumentistes (les gènes) exécutant leur partition en suivant fidèlement le tempo général de l'orchestre.

Au cours d'un solo, un exécutant trop rapide (trisomie) peut transformer un andante en prestissimo (l'oreille sera trop petite et les doigts trop courts) ou au contraire s'il est trop lent (monosomie) modifier un allegretto en largo (l'oreille sera trop déroulée et les doigts trop allongés) : dans les deux cas seul un trait sera modifié.

En revanche il importe peu que le musicien accéléra ou ralentisse au milieu d'un tutti où tout l'orchestre est concertant, le résultat sera toujours une cacophonie.

L'intelligence humaine étant la performance supérieure des systèmes vivants, elle requiert, plus que toute autre fonction, un concours harmonieux de tous les composants.

La détection du musicien discordant est particulièrement difficile quand tout un chromosome est en jeu, comme dans la trisomie 21, et, pour faire comprendre quelle voie peut suivre la recherche, il est plus aisé de choisir une maladie chromosomique plus simple dans laquelle une toute petite région d'un chromosome est anormale.

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La fragilité du chromosome X

Chez certains sujets débiles mentaux, le plus souvent des garçons, il existe une fragilité particulière de l'extrémité distale du bras long du chromosome X (zone appelée Xq27 ou Xq28).

Lorsque les cellules sanguines des malades sont cultivées dans un liquide pauvre en acide folique, le site fragile est marqué par une lacune, ou même cassé tout à fait dans 10 à 30% des cellules. Si le milieu de culture est enrichi en acide folique (la vitamine dont nous avons parlé tout à l'heure), la fragilité est apparemment guérie. Au contraire, si on ajoute au milieu un produit capable de bloquer le métabolisme des manacarbones (méthotrexate ou fluorouridine), la fragilité est exagérée. Enfin, si on utilise du 5-formyltetrahydrofolate (c'est-à -dire l'acide folique déjà muni du monocarbone qu'il doit transporter), la protection est spectaculaire.

Toutes ces expériences faites in vitro, permettent de penser que la syndrome de l'X fragile est en rapport avec un trouble du métabolisme des monocarbones.

Il se trouve que l'acide folique, et le 5-formyltetrahydrofolate, ainsi que toutes les substances alimentaires à partir desquelles nous fabriquons des monocarbones sont des produits bien connus en médecine, d'usage courant, et non toxiques.

Dès lors il devenait passible d'essayer in vivo, c'est-à -dire sur les patients eux-mêmes, les traitements qui s'étaient révélés efficaces au cours des expériences in vitro.

Sans entrer dans le détail des observations (*) deux faits émergent des résultats déjà obtenus. Tout d'abord, la fragilité du chromosome X est diminuée chez les malades traités et disparaît complètement avec des doses suffisantes.

Les prévisions expérimentales sont donc confirmées.

Mais chose beaucoup plus importante, une modification favorable du comportement des patients est aussi observée : sur 16 malades actuellement suivis, huit d'entre eux souffraient de graves troubles du comportement venant compliquer leur débilité mentale. Sur ces huit, sept ont été améliorés, et trois d'entre eux l'ont été d'une façon inespérée.

Il est encore trop tôt pour savoir si la débilité mentale sera elle-aussi améliorée ; les traitements ne sont en cours que depuis quelques mois. Mais déjà on peut dire que ce traitement, fort bien supporté et très facile à appliquer, a donné des résultats encourageants. Ce relatif optimisme est fondé sur le fait que les patients ne sont pas de très jeunes enfants (de 8 à 30 ans) et qu'une application plus précoce aurait peut-être un effet plus marqué. A l'appui de cette hypothèse, un seul enfant, traité très jeune (1 ans 1/2) paraît nettement progresser après deux mois de traitement seulement.

Il serait tout à fait prématuré de conclure de ces premières observations que la maladie de l'X fragile est entièrement connue et qu'elle est dès maintenant guérissable. Il serait plus approprié de dire qu'un nouveau champ d'investigations est ouvert et que l'espoir qu'il fait entrevoir impose de poursuivre activement les recherches.

Pour conclure en un mot cet exposé trop long déjà , permettez-moi d'évoquer ici, cette vierge à l'enfant que Bellini peignit à 82 ans. Les touches de l'artiste paraissent hésitantes, comme gênées par l'âge et pourtant ce tableau est le plus beau du monde.

La médecine elle aussi est avancée en âge, elle tâtonne depuis longtemps tâchant de parvenir au chef d'oeuvre espéré : rendre à l'enfant frappé dans son intelligence cet éclat merveilleux qui est la marque de l'esprit.


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Note

(*) Le lecteur pourra se reporter à : Métabolisme des monocarbones et syndrome de l'X fragile, Bull. Acad. Med. 1981, 165, séance du 1er décembre 1981.