Etude in vitro et in vivo du syndrome de l'X fragile. Essai de médication.

Jérôme LEJEUNE et Marie-0dile RETHORÉ. Avec la collaboration technique de Catherine MAUNOURY (CNRS)et de Mme Thérèse GAVAINI (A. P.), Mme Monique PICQ (A. P.) et de Melle Catherine SCHLIENGER (A. P.) et la collaboration clinique des Drs Alain AURIAS, Nathalie LEGRAND, Marguerite PRIEUR, Odile RAOUL et Aimé RAVEL.

Conseil scientifique de la Faculté de Médecine Necker-enfants malades. Exposition du 21 octobre 1983


Résumé :


Sommaire

La fragilité de la zone Xq27, le plus souvent observée chez des garçons débiles mentaux, peut être augmentée ou diminuée in vitro par adjonction au milieu de culture de produits modifiant le métabolisme des monocarbones (voir (1) à (4)).

Les produits diminuant in vitro la fréquence de la lacune étant non toxiques, une investigation clinique a été menée systématiquement.

Haut

Essais de médication

Depuis les premières observations (1), (2) d'un effet favorable de l'acide folique, et la démonstration d'un trouble du mé-tabolisme des monocarbones (3), plusieurs protocoles ont été utilisés :

- 1. Acide folique per os - 1/2 milligramme par kilo par jour

- 2. 5-formyl-tetrahydrofolate - 1/2 mg/k/j

- 3. Acide folique per os - 1/2 mg/k/ j + dimethylaminoethanol -- 20 mg/k/j

- 4. Acide folique per os 1/2 mg/k/j + méthionine 40 mg/k/j

- 5. Acide folique per os 1/2 mg/k/j + carnitine 70 mg/k/j

Sur 37 patients en cours d'observation, an dispose au total de 75 périodes de six mois, chaque patient, ayant suivi l'un ou plusieurs de ces protocoles.

Chaque période est classée dans l'une des quatre catégories suivantes :

- Favorable : les parents et les observateurs notent une amélio-ration du comportement

- Incertain : les parents mais non les observateurs notent une amélioration du comportement

- Nul :aucun effet noté

- Défavorable : aggravation des troubles du comportement

Les essais n'étant pas réalisés en double insu un effet placebo ne peut être formellement écarté. Toutefois, les patients recevant tous la même dose d'acide folique, on peut séparer les traitements en deux catégories ; ceux qui apportent des monocarbones oxydés (formyl-) : (5 formyl THF) (1) et (folate + dimethylaminoethanol) (3) et ceux qui apportent des monocarbones réduits (methyl-) : (folate + methionone) (4) et (folate + carnitine) (5), en excluant les essais au folate seul (1).

12345
Favorable151212
Incertain521011
Nul33691
Défavorable01138
911291412/75
entrée "formyl"entrée "méthyl"
Favorable173
Incertain122
Nul910
Défavorable211
?2=21,2 pour? = 3 ; P < 0,0005

on remarque une distorsion énorme entre les deux séries, l'entrée "formyl" paraissant favorable alors que l'entrée "méthyl" parait défavorable.

Il est difficile d'évoquer ici un effet placebo, les cinq protocoles étant a priori considérés comme favorables. Il est à remarquer que sur les 12 sujets recevant de la carnitine, 3 ont présenté une exagération nette des troubles du comportement ayant fait interrompre le traitement au bout de 15 jours en moyenne. Le retour au statu quo ante demandant une semaine en moyenne.

Bien que ces données restent très préliminaires, il apparaît qu'un déséquilibre entre l'entrée formyl et l'entrée methyl soit caractéristique du syndrome de l'X fragile. Ces résultats sont en accord avec les essais in vitro sur les variations de fréquence de la lacune, comme le montre le schéma métabolique.

Haut

Hypothèse de travail

Il se pourrait que la lacune Xq27 typique du syndrome de l'X fragile ne soit pas une anomalie chromosomique vraie mais un trouble dynamique de la condensation de cette zone lors de la mitose.

La zone dite fragile pourrait être le siège d'une synthèse intense d'ARN messager codant pour des enzymes capables de compenser partiellement le blocage d'une étape du métabolisme des monocarbones. Une activité, persistant en début de prophase, pourrait entraîner une condensation imparfaite de la zone lors de la métaphase.

Le site fragile serait alors la "signature" de cette hyper-activité. En ce sens le site fragile serait un équivalent, ou plutôt un souvenir atténué, d'un "anneau de Balbiani".


Haut

Références

1. LEJEUNE J. Site fragile Xq27 et métabolisme des monocarbones. C.R. Acad. Sci. Paris (1980) 290, série D : 1075-1077

2. LEJEUNE J. Le métabolisme des monocarbones et le syndrome de l'X fragile. Bull. Acad. Nat. Med. (1981) 165 : 1197-1206

3. LEJEUNE J., LEGRAND N., LAFOURCADE J., RETHORÉ M.O., RAOUL 0. , MAUNOURY C. Fragilité du chromosome X et effets de la triméthoprime. Ann. Génét. (1982) 25 : 149-151