La fragilité de la zone Xq27, le plus souvent observée chez des
garçons débiles mentaux, peut être augmentée ou diminuée in vitro par
adjonction au milieu de culture de produits modifiant le métabolisme des
monocarbones (voir (1) à (4)).
Les produits diminuant in vitro la fréquence de la lacune étant non
toxiques, une investigation clinique a été menée systématiquement.
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Essais de médication
Depuis les premières observations (1), (2) d'un effet favorable de
l'acide folique, et la démonstration d'un trouble du mé-tabolisme des
monocarbones (3), plusieurs protocoles ont été utilisés :
- 1. Acide folique per os - 1/2 milligramme par kilo par jour
- 2. 5-formyl-tetrahydrofolate - 1/2 mg/k/j
- 3. Acide folique per os - 1/2 mg/k/ j + dimethylaminoethanol -- 20
mg/k/j
- 4. Acide folique per os 1/2 mg/k/j + méthionine 40 mg/k/j
- 5. Acide folique per os 1/2 mg/k/j + carnitine 70 mg/k/j
Sur 37 patients en cours d'observation, an dispose au total de 75
périodes de six mois, chaque patient, ayant suivi l'un ou plusieurs de ces
protocoles.
Chaque période est classée dans l'une des quatre catégories
suivantes :
- Favorable : les parents et les observateurs notent une
amélio-ration du comportement
- Incertain : les parents mais non les observateurs notent une
amélioration du comportement
- Nul :aucun effet noté
- Défavorable : aggravation des troubles du comportement
Les essais n'étant pas réalisés en double insu un effet placebo ne
peut être formellement écarté. Toutefois, les patients recevant tous la
même dose d'acide folique, on peut séparer les traitements en deux
catégories ; ceux qui apportent des monocarbones oxydés (formyl-) : (5 formyl
THF) (1) et (folate + dimethylaminoethanol) (3) et ceux qui apportent des
monocarbones réduits (methyl-) : (folate + methionone) (4) et (folate +
carnitine) (5), en excluant les essais au folate seul (1).
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
|---|
| Favorable | 1 | 5 | 12 | 1 | 2 |
| Incertain | 5 | 2 | 10 | 1 | 1 |
| Nul | 3 | 3 | 6 | 9 | 1 |
| Défavorable | 0 | 1 | 1 | 3 | 8 |
| 9 | 11 | 29 | 14 | 12/75 |
| entrée "formyl" | entrée "méthyl" |
| Favorable | 17 | 3 |
| Incertain | 12 | 2 |
| Nul | 9 | 10 |
| Défavorable | 2 | 11 |
| ?2=21,2 pour? = 3 ; P <
0,0005 |
on remarque une distorsion énorme entre les deux séries, l'entrée
"formyl" paraissant favorable alors que l'entrée "méthyl" parait
défavorable.
Il est difficile d'évoquer ici un effet placebo, les cinq protocoles
étant a priori considérés comme favorables. Il est à remarquer que sur les
12 sujets recevant de la carnitine, 3 ont présenté une exagération nette des
troubles du comportement ayant fait interrompre le traitement au bout de 15
jours en moyenne. Le retour au statu quo ante demandant une semaine en
moyenne.
Bien que ces données restent très préliminaires, il apparaît qu'un
déséquilibre entre l'entrée formyl et l'entrée methyl soit caractéristique
du syndrome de l'X fragile. Ces résultats sont en accord avec les essais in
vitro sur les variations de fréquence de la lacune, comme le montre le schéma
métabolique.
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Hypothèse de travail
Il se pourrait que la lacune Xq27 typique du syndrome de l'X fragile
ne soit pas une anomalie chromosomique vraie mais un trouble dynamique de la
condensation de cette zone lors de la mitose.
La zone dite fragile pourrait être le siège d'une synthèse intense
d'ARN messager codant pour des enzymes capables de compenser partiellement le
blocage d'une étape du métabolisme des monocarbones. Une activité,
persistant en début de prophase, pourrait entraîner une condensation
imparfaite de la zone lors de la métaphase.
Le site fragile serait alors la "signature" de cette hyper-activité.
En ce sens le site fragile serait un équivalent, ou plutôt un souvenir
atténué, d'un "anneau de Balbiani".
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Références
1. LEJEUNE J. Site fragile Xq27 et métabolisme des monocarbones. C.R.
Acad. Sci. Paris (1980) 290, série D : 1075-1077
2. LEJEUNE J. Le métabolisme des monocarbones et le syndrome de l'X
fragile. Bull. Acad. Nat. Med. (1981) 165 : 1197-1206
3. LEJEUNE J., LEGRAND N., LAFOURCADE J., RETHORÉ M.O., RAOUL 0. ,
MAUNOURY C. Fragilité du chromosome X et effets de la triméthoprime. Ann.
Génét. (1982) 25 : 149-151
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