Chromosome 14 en anneau. II. Une observation de r(14) en mosaïque. Le phénotype r(14)

Marie-Odile RETHORÉ1, B. CAILLE2, Y. HUET de BAROCHEZ3, Marie-Christine de BLOIS1, A. RAVEL1, J. LEJEUNE1

RETHORÉ Marie-Odile, CAILLE B., HUET de BAROCHEZ Y., BLOIS Marie-Christine de, RAVEL A., LEJEUNE J. - Chromosome 14 en anneau. II. Une observation de r(14) en mosaïque. Le phénotype r(14). Ann. Génét, 1984, 27, n° 2. 91-95.


Résumé :

Une observation de syndrome r(14) en mosaïque s'ajoute aux 18 observations recensées dans la littérature et contribuent à préciser le tableau de la maladie : sujets arriérés, épileptiques, le plus souvent microcéphales, porteurs de quelques dysmorphies : visage étroit, allongé, fentes palpébrales étroites, ensellure nasale plate, rétrognathisme. L'imagerie cérébrale ne montre pas de malformation mais une dilatation modérée des ventricules latéraux. La dystrophie rétinienne comporte une surcharge pigmentaire et, dans trois observations, des taches blanc-jaunâtre de la région maculaire, qui sont peut-être spécifiques de la maladie.

Sommaire

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Observation

L'enfant, du sexe féminin, est née au terme de 39 semaines, le 19 juin 1980, par césarienne pour présentation du siège et hypotrophie fœtale. Elle pesait 2350 g, mesurait 45 cm et avait un périmètre crânien de 32 cm. A 1 minute, l'Apgar était à 10.

Elle est l'unique enfant de parents âgés de 22 ans, bien portants, non consanguins, sans antécédents particuliers.

En raison de sa dysmaturité, notre patiente a été immédiatement hospitalisée et mise en incubateur. Son tonus était normal. Des trémulations des deux membres supérieurs ont été remarquées les tout premiers jours de la vie alors que la glycémie, était à 0,35 g/l. L'œdème palpebral, remarqué dès la naissance persistait. Un œdème des membres inférieurs apparut au huitième jour, la diurèse étant normale, la protidémie à 61 g/l sans albuminurie. La persistance de ces œdèmes a motivé la demande d'un examen du caryotype en juillet 1980.

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Syndrome dysmorphique (fig. 1 et 2)

La dysmorphie du visage est dominée par le grand développement du front, qui est haut et bombé avec une légère saillie de la suture métopique, et par l'aspect des paupières. Les fentes palpébrales, légèrement obliques en haut et en dehors sont rétrécies par un excès de peau (ou de tissu adipeux sous-cutané) qui efface le sillon orbito-palpébral. Lorsque l'œil est dirigé vers le haut, les cils disparaissent sous le repli de la paupière. Il existe un épicanthus. L'hypertélorisme est réel bien que modéré. Les iris ont un aspect normal. Le fond d'œil est normal mais il existe des dépôts pigmentaires anormaux à la périphérie de la rétine.

Les pavillons des oreilles sont implantés à une hauteur normale. Ils sont bien ourlés ; la branche horizontale de l'anthélix est très saillante ; à gauche, la racine de l'hélix traverse toute la conque. Le menton est un peu en retrait.

Le tronc n'offre pas de particularités notables, si ce n'est une certaine adiposité. Aux membres inférieurs, la peau est infiltrée par un œdème régulièrement réparti. Des deux côtés, le deuxième orteil est plus court que le troisième, les ongles sont petits, rectangulaires. A la main gauche, il existe un pli palmaire transverse et une légère clinodactylie du cinquième.

Dermatoglyphes : à droite, triradius axial en t ; a4, b5, c8, d11. Il n'y a pas d'images sur les éminences. Figures digitales : I, IV et V : boucle cubitale ; II et III : arche, A gauche, triradius axial en t ; a5, b5, c absent, d9. Il n'y a pas d'images sur les éminences. Figures digitales I, II et V : boucle cubitale ; III et IV : arche.


Fig. 1. - a) Visage à l'âge de 5 mois. b) Ensemble du corps à 5 mois.


Fig. 2. - Visage à l'âge de 3 ans.

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Evolution

La croissance est régulière, avec un retard constant. A trois ans, l'enfant pèse 10 kg 780 (-2DS), mesure 85,5 cm (-2DS) a un périmètre crânien de 43 cm (-4DS). L'adiposité a disparu mais une petite infiltration sous-cutanée persiste sur la moitié in-férieure des jambes. L'âge osseux est moins retardé que la taille : à 41 mois, il correspond à celui d'une enfant de 34 mois par la méthode de Sempe.

Le retard psychomoteur est modéré. L'enfant a souri à deux mois, s'est tenue assise à sept mois, a marché à seize mois, a dit ses premiers mots à vingt mois. Le QD est estimé à 70 à trois ans (test sans langage de Borel-Maisonny).

L'épilepsie débute à dix mois. Les crises, généralisées, limitées au sommeil, surviennent tous les deux mois environ. L'une est un état de mal. Après plusieurs essais thérapeutiques, l'association de phénobarbital (0,07 g/24 h) et de diazépam (10 mg/24 h) pa-raît efficace à l'âge de trois ans. L'EEG montre quelques pointes épileptiques pendant le sommeil.

L'examen neurologique effectué à l'âge de trois ans montre l'hypotonie habituelle de cet âge. L'enfant est un peu ataxique quand elle marche, elle écarte les membres inférieurs, court peu et maladroitement, titube au réveil. Aux membres supérieurs, les gestes sont rapides mais parasités par un petit tremblement. Les réflexes ostéotendineux sont normaux.

La tomodensitométrie effectuée à l'âge d'un an et dix mois montre une dilatation modérée des ventricules latéraux, prédominant aux carrefours (fig. 3). Dans le liquide céphalorachidien, le taux des protéines, l'électrophorèse, le taux de glycine, la chromatographie des acides aminés, le taux de sérotonine, de 5 HIAA et des HVA est normal.

D'autres examens sont négatifs : ionogramme sanguin ; dosage des transaminases, glycémie, créatinémie ; chromatographie des acides aminés sanguins et urinaires, des acides organiques urinaires. Le taux des folates sériques est à la limite inférieure de la normale : 5 µg/l.

Les immunoglobulines du sérum sont normales. En particulier, le dosage des quatre sous-classes des IgG est normal. La diminution observée de la fraction G4 est en rapport avec l'âge de l'enfant (Dr Rivat, Centre de Transfusion sanguine, Rouen).

L'examen ophtalmologique effectué à l'âge de trois ans permet de retrouver les taches pigmentées arrondies, de petite dimension, déjà observées sur la périphérie rétinienne mais montre également dans chaque région maculaire une dizaine de petits points blanc-jaunâtre. Ces taches sont beaucoup plus petites et moins nombreuses que dans l'observation de Raoul et coll., 1984.


Fig. 3. - Tomodensitométrie.

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Examens chromosomiques

L'examen du caryotype de la patiente (I.P. 23 357), réalisé sur une culture de sang périphérique, a révélé l'existence d'une mosaïque. Sur 90 mitoses analysées, 26 ont un caryotype féminin normal à 46 chromosomes tandis que, dans les 64 autres mitoses, l'un des chromosomes 14 est remplacé par un anneau. L'analyse de la structure des chromatides obtenue par différentes techniques (fig. 4) permet de retrouver dans l'anneau la totalité du bras long du chromosome 14 mais pas son bras court. Sans pouvoir préciser davantage, il semble que les points de cassure soient 14p11 et 14q32. Il n'a pas été observé d'anneaux doubles ni de cellule de 45,XX,-14. La culture d'un fragment cutané a permis de retrouver la mosaïque 46,XX (7 mitoses) 46,XX,r(14) (42 mitoses). Dans une cellule, il y a 47 chromosomes dont deux r(14).

Le caryotype des parents est normal (I.P. 23 529 et 23 530).

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Discussion

Les tableaux I et II comparent les observations de r(14) déjà publiées (1 à 15) à celles rapportées dans ce numéro (Raoul et coll. et la nôtre). Toutes concernent des enfants de moins de cinq ans sauf celle d'Iselius et coll. (1980) qui se rapporte à une fillette de 9 ans et celle de Bowser-Riley et coll. (1981) qui concerne une femme adulte et ses deux enfants.

Chez treize de ces patients, l'examen chromosomique a révélé une anomalie dans toutes les cellules analysées, l'un des chromosomes 14 étant, soit remplacé par un anneau, soit absent. Chez les six autres malades, certaines cellules ont un caryotype normal avec deux chromosomes 14 normaux. Dans les autres cellules, il existe, soit un chromosome 14 en anneau, soit un seul chromosome 14.

Les symptômes constants du syndrome morbide sont la dysmorphie faciale, l'arriération et l'épilepsie. Une atrophie cérébrale modérée a été retrouvée dix fois sur 12 examens (tableau II). Viennent ensuite la microcéphalie presque constante et l'existence d'une dystrophie rétinienne (9 fois sur 13 examens).

Le visage est souvent allongé, le front haut et bombé. Plusieurs dysmorphies intéressent la région des yeux et du nez : épicanthus, aplatissement de la base du nez, anomalie des paupières. Les fentes palpébrales paraissent allongées sur plusieurs des photographies publiées. Elles sont étroites chez sept malades sur onze. Trois fois cette étroitesse est due (notre observation) ou paraît due [2, 8] à un gonfle-ment de la paupière supérieure. Deux de ces enfants ont eu un œdème du dos des mains (notre observation), des mains et des pieds [8]. La direction en bas et en dehors des fentes palpébrales, souvent citée, ne paraît pas être la plus fréquente (tableau I). D'autres malformations sont rapportées : trois suspicions de cardiopathie [2, 5,10], présence d'exostoses métaphysaires [8], deux ectopies testiculaires unilatérales [10] et Raoul et coll., 1984, ou bilatérale [4].

L'arriération mentale est importante : le QD est en général autour de 50 avec deux exceptions, pour la malade adulte de Bowser-Riley et coll. (1981) et notre observation. Une tendance à l'agitation a été rapportée quatre fois. La microcéphalie, lorsque les chiffres sont connus, est importante : trois fois à -3DS et six fois au-delà de -4DS.

L'épilepsie s'exprime de façon diverse : crises généralisées, crises localisées, secousses myocloniques, crises complexes. Les anomalies de L'EEG n'ont rien de spécifique : pointes ou pointes-ondes, ondes lentes paroxystiques ; généralisées ou localisées en foyer ; dépression localisée du tracé ; tracé proche de l'hypsarythmie [2]. Il est fait état de difficultés dans le contrôle des crises chez neuf malades [2, 3, 4, 7, 9, 11] et Raoul et coll., 1984.

L'examen neurologique montre une hypotonie généralisée [1, 2, 5, 10, 14], une hypotonie du tronc avec hypertonie des extrémités distales [9. 12], une hypertonie pyramidale [11]. L'ataxie, l'incoordination sont mentionnées 9 fois et la présence d'un tremblement volitionnel cinq fois. La morphologie du cerveau est connue 9 fois par TDM et trois fois par l'encéphalographie gazeuse. On n'observe pas de malformations. La constatation la plus fréquente est celle d'une dilatation modérée des ventricules latéraux (huit fois). Une observation mentionne la petite taille du vermis [15] chez un enfant de quatre ans, ataxique. Les autres observations d'ataxie ne décrivent pas d'anomalie de la fosse postérieure.

Les anomalies rétiniennes méritent une mention particulière, Vekemans et coll. (1979) font état " d'un remaniement maculaire " sans autre précision, avec un électrorétinogramme normal. Abe et coll. (1978) décrivent des dépôts pigmentaires périphériques et une étroitesse des vaisseaux. Schmidt et coll. (1981), leshima et coll. (1983) décrivent une pigmentation grisâtre autour de la macula, Dzarlieva et coll. (1977) mentionnent une pigmentation brune de la rétine. Iselius et coll. (1980) sont les seuls à mentionner la présence de taches blanc-jaunâtre de taille variable dans la région maculaire. Nos deux observations comportent à la fois le dépôt pigmentaire périphérique et des taches blanches semblables à celles de la photographie publiée par Iselius et coll. (1980). Il s'agit apparemment d'une anomalie très particulière au syndrome du 14 en anneau [6].

Tableau I. - Dysmorphies.
GILGENKRANTZ et coll. 1971JALBERT et coll. 1977, SPARKES et coll. 1977 et coll. (jumelles nonozygotes)DZARLIEVA 1977TORRICELLI et coll. 1977ABE et coll. 1978VEKEMANS et coll. 1979SCHMIDT et coll. 1979 et 1981AMAROSE et coll. 1980ISELS et coll. 1980IBOWSER-RILEY 1981 (mère et 2 enfants)LIPPE ET SPARKES 1981TRIOLO et coll. 1981IESHIMA et coll. 1983RAL et coll. 1984Observation personelle
Mère1er enfant2e enfantHTKW
Visage étroit-+++++-
Front haut et bombé++++++++
Microcéphalie+++++--++++-++++++
Dolichocéphalie+++++++--+-
Occiput plat+++++-+
Fentes patpébrales étroites+--+-++++-+
- horizontales+++++-
- obliques en bas et en dehors+++++-
Epicanthus++++++++++--++
Aplatissement de la base du nez-+++++++++-
Oreilles implantées bas+--++++-++-
Rétrognathisme+++++-
Palais ogival+++++--++-++
Cou court+--+++++--+-
CaryotypeMosaïque Normal/r(14)r(14) et -(14)r(14) et -(14)Mosaïque Normal/r(14)r(14) et -(14)r(14) et t(13;14) (p12;q24)r(14) et -(14)r(14) et -(14)r(14) et -(14)r(14) et -(14)Mosaïque Normal/r(14)r(14) et -(14)Mosaïque Normal/r(14)Mosaïque Normal/r(14)r(14) et -(14)r(14) et -(14)r(14) et -(14)r(14) Mosaïque Normal/r(14)
+ présence du symptôme ; - absence du symptôme ; (rien) renseignement non fourni par la publication.

Un retard de croissance, généralement modéré, est rapporté 13 fois. L'âge osseux est cinq fois retardé, trois fois normal. Le poids de naissance des enfants (tableau II) est le plus souvent inférieur à la norme. Dans 12 cas, l'âge gestationnel est connu : on note trois prématurés et cinq hypotrophiques.

Tableau II. - Diverses notions cliniques.
GILGENKRANTZ et coll. JALBERT et coll. 1977, SPARKES et coll. 1977 et coll. (jumelles nonozygotes)DZARLIEVATORICELLI et coll.ABE et coll.VEKEMANS et coll.SCHMIDT et coll.AMAROSE et coll.ISELS et coll.IBOWSER-RILEY et coll.LIPPE et SPARKESTRIOLO et coll.IESCHIMA et coll.RAL et coll.Observation personelle
VPIPMère1er enfant2e enfantHTKW
SexeF FFMFFMFFFFFFMMFFMF
Poids de naissance2500g1920g1480g4200g3100g3650g2835g2505 g2870g3220g3300g2415g2300g2140g2350g2800g2350g
Retard de croissance+++++--++--+-++++-+
Arriération mentale+++++++++++++++++++
QD ou Ql5545454580< 50506030< 203080
Epilepsie++++++++++++++++++
Age d'aggravation des crises6 mois18 mois27 mois6 mois6 mois8 mois1er mois6 mois8 mois7 mois10 mois16 mois8 mois2 mois 10 mois
EÉG normal+-+++++-++++++
Ataxie+++++++++
Tremblement volitionnel+++--++
Anomalies du tonus++++ +++--+-
Atrophie cérébrale
(encéphalographie
gazeuse++++++++--++
scanographie) Anomalies rétiniennes++++-++--+++
Infections respiratoires répétées++++--+-

Six cas d'infections respiratoires à répétition n'ont pas manqué d'attirer l'attention. On sait que le chromosome 14 porte les gènes des chaînes lourdes d'immunoglobulines et que l'ataxie-télangectasie est le plus souvent accompagnée d'un remaniement du 14. Cependant, les dosages d'immunoglobulines [2, 5, 7, 10, 11] et nos observations n'ont pas montré d'insuffisance en IgGAM. Chez nos malades, les sous-classes d'Ig ont été vérifiées. Elles sont normales, en particulier la fraction G2. Le taux bas de G4 est en rapport avec le jeune âge. On ne retrouve donc aucun des symptômes de l'ataxie-télangectasie.

Les folates sanguins ont été trouvés abaissés (Raoul et coll., 1984) ; ils sont normaux dans une observation [3]. De nombreux autres examens biologiques ont été pratiqués par les différents auteurs. Aucun n'apporte d'élément particulier. Les chromatographies d'acides aminés sanguins et urinaires sont normales.

Les parents des enfants atteints sont le plus sou-vent jeunes. L'observation de Bowser-Riley et coll. (1981) concerne une mère (QI : 80) chez qui l'anomalie en mosaïque a été découverte après celle de ses enfants. Elle eut successivement un avortement spontané, deux filles atteintes r(14) dont une en mo-saïque, un avortement spontané (caryotype normal), un avortement provoqué après une amniocentèse montrant une formule 46,XX,r(14).


Fig. 4. - Montage des chromosomes 14.


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Références

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