[Les tables de la Loi de la vie]

Jérôme Lejeune

Acad Natl dei Lincei (Rome), 1985, vol 11, 287-93


Sommaire

Signor Presidente, come dire a parole la mia immensa gratitudine per questo riconoscimento di prestigio con il quale l'Accademia Nazionale dei Lincei vuole manifestare il suo apprezzamento per un lavoro " incompiuto ".

E se potessi esprimermi nella lingua di Dante, oserei paragonare alla Divina Commedia il cammino del biologo. La via che conduce alla verità scientifica rassomiglia, ahimè, alla via dell'inferno. E' cosparsa di buone intenzioni. Ma, fortunatamente, essa rassomiglia anche a quella del paradiso. E' in sauta, è scoscesa, disseminata di insuccessi e di mezze riuscite.

E' appunto una tappa di questo cammino a tentoni verso la comprensione delle malattie dell'intelligenza che questa Accademia ha voluto onorare.

Per lumeggiare la scalata da compiere, mi permetta, signor Presidente, di far ricorso alla mia lingua materna. Non sono sicuro di essere una buona guida, ma sono certo di essere, purtroppo, un interprete imperito.

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Les tables de la loi de la vie

La biologie nous enseigne que les enfants sont unis à leurs parents par un lien matériel, la très longue molécule d'acide désoxyribonucléique (ADN). Ce ruban, de près d'un mètre de long, est réparti en morceaux, vingt-trois dans notre espèce, et chaque segment est minutieusement replié et lové pour former un bâtonnet minuscule mais bien visible avec un microscope ordinaire, un chromosome.

Sitôt que les vingt-trois chromosomes paternels rencontrent les vingt-trois chromosomes maternels, toute l'information génétique nécessaire et suffisante pour spécifier chacune des qualités innées du nouvel individu se trouve rassemblée. De même que l'introduction d'une mini-cassette dans un magnétophone en état de marche permet la reproduction de la symphonie enregistrée sur la bande, de même l'information contenue dans les quarante-six chromosomes - les mini-cassettes de la musique de la vie - sera déchiffrée par la machinerie du cytoplasme de l'oeuf fécondé qui joue le rôle de magnétophone, et le nouvel être commence à s'exprimer sitôt qu'il est conçu.

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"La via dolorosa"

Hélas, il arrive parfois que le programme génétique ne soit pas parfaitement équilibré. Il peut survenir une erreur dans la répartition des chromosomes au moment de la fabrication des cellules reproductrices ou lors de la mise en commun des deux lots chromosomiques. Le début de la vie à deux n'est pas toujours facile, même à l'échelle cellulaire parfois. S'il se produit une erreur, si un chromosome en trop a été envoyé dans l'une des cellules reproductrices, alors l'enfants recevra par exemple un chromosome 21 surnuméraire. Il possédera trois exemplaires au lieu de deux normalement, d'où le nom de trisomie 21 qui est plus précis et, à vrai dire, plus acceptable que l'ancienne dénomination de mongolisme ou encore de Down's Syndrome.

Parfois, c'est un segment, un chapitre de l'encyclopédie de la vie, qui manque. Et, depuis vingt-cinq ans, les connaissances se sont accumulées et nous connaissons maintenant au moins une cinquantaine de maladies, chacune très rare heureusement, mais chacune étant tout à fait particulière, liée à la présence en excès ou à l'absence d'un morceau de chromosome, chacune ayant un tableau clinique parfaitement défini et correspondant précisément à cette partie du génome qui n'est pas équilibrée chez les enfants.

On sait que les gènes sont portés par les chromosomes et qu'ils contrôlent la production des enzymes. Les enzymes sont des sortes de molécules qui jouent le rôle de machines-outils. C'est elles qui réalisent toutes les fonctions chimiques dans notre organisme.

Dans les rares cas où nous pouvons analyser l'effet d'un même segment chromosomique selon qu'il est en trop ou en moins, on observe que les activités enzymatiques qui correspondent aux gènes en question, sont accélérées, vont trop vite lorsque trois gènes sont présents - c'est le cas de la trisomie dont nous parlions tout à l'heure - ou, au contraire, sont ralenties lorsqu'un gène manque, qu'un seul gène est présent, la monosomie. De la même façon, les traits morphologiques sont accentués dans un sens par la trisomie et dans le sens contraire par la monosomie. Mais cette opposition en types et en contre-types n'est observée que pour des qualités élémentaires (forme du visage, des mains, ou encore une réaction chimique particulière). Sitôt qu'il s'agit de la qualité supérieure de l'être, de cette qualité qui est la seule qui soit spécifiquement humaine, l'intelligence, alors là l'excès ou le défaut sont tous deux délétères et, dans les deux cas, une débilité mentale, un écroulement des performances de l'intelligence, résulte du déséquilibre génique.

Sans entrer dans trop de détails, on peut essayer de comprendre cet apparent paradoxe, pourquoi l'excès et de défaut ont des effects contraires sur la forme, alors qu'ils ont le même effet sur l'intelligence. Pour essayer de le comprendre, sans entrer dans tout le détail biochimique, je me permettrai de prendre une image.

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La symphonie de l'intelligence

Le message de la vie est véritablement comparable à une symphonie : tous les instrumentistes (les gènes) exécutent chacun leur partition en suivant exactement le tempo général.

Au cours d'un " solo ", un exécutant qui serait trop rapide (c'est le cas de la trisomie) pourra transformer un " andante " en " prestissimo ". Alors l'oreille sera trop petite et les doigts seront trop courts. Au contraire, s'il est trop lent, dans la monosomie, il pourra transformer un " allegretto " en " largo " et, à ce moment-là , l'oreille sera trop finement sculptée et les doigts seront trop allongés. Dans les deux cas, parce que le musicien jouait dans un " solo ", il a changé un trait, il n'a pas détruit la symphonie.

En revanche, il importe peu que le musicien accélère ou ralentisse au milieu d'un " tutti ", au moment où tout l'orchestre est concertant. Alors, s'il va plus vite ou moins vite que le reste de l'orchestre, même s'il continue à lire correctement sa partition, le résultat sera sûrement une cacophonie.

L'intelligence humaine est, très vrai sembrablement - je dirais même, est certainement - la performance supérieure des systèmes vivants. Et elle requiert, pour sa pleine manifestation, et plus encore que toutes les autres fonctions de la biologie, un concours harmonieux de chacun des composants.

La détection du musicien discordant est particulièrement difficile, surtout quand tout un chromosome est en jeu comme dans la trisomie 21. Dans beaucoup de maladies génétiques, qui sont bien répertoriées, il existe un seul blocage chimique. Et avec les méthodes modernes, il est relativement aisé de voir quelle réaction est arrêtée parce qu'une enzyme ne fonctionne pas. Mais lorsque tout un chromosome est en trop, détecter le musicien qui provoque - si je puis dire - la cacophonie, est difficile, car même sur ce petit élément qu'est le chromosome 21, il y a sûrement plus d'une centaine de gènes, peut-être des milliers.

Alors, comment s'y prendre pour identifier le ou les coupables et les ramener dans le droit chemin ? Ce sera le but de la prochaine escalade de la médecine. Et même si je ne suis pas sûr - comme je vous l'ai dit, Monsieur le Président - d'être un bon guide, je voudrais vous proposer de faire ensemble cette excursion dans le futur et de voir les voies de recherches qui s'offrent à nous.

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La régulation chromosomique

Si nous savions réduire au silence un chromosome particulier, il suffirait d'inhiber ce chromosome-là , le chromosome en trop, pour que tout rentre dans l'ordre; un peu comme ferait un habile garagiste à qui on aurait amené un moteur muni de quatre cylindres mais qui, par une erreur à la fabrique, serait muni aussi de cinq bougies : même si les bougies sont normales, il est certain que le moteur ne tournera pas rond ! Le bon réparateur ne jetterait pas ce moteur, il ne l'enverrait pas à la casse ; simplement, il rechercherait où est la cinquième bougie, celle qui fait que le rythme n'est pas bon et, délicatement, il déconnecterait la bougie et le rythme redeviendrait normal.

Nous ne sommes pas aussi adroits que ce garagiste de génie. Mais la nature, elle, sait faire cela. Et spécialement elle le fait pour un chromosome particulier, le chromosome X, celui qui détermine la féminité quand deux X sont présents. L'homme a un X et un Y, la femme a deux X. Or, chez la femme, les deux X ne fonctionnent pas en même temps. L'un des deux est mis au silence par un mécanisme qu'on appelle hétérochromatique et il est en quelque sorte en sommeil. Et lorsqu'il existe - la pathologie nous le montre - des maladies dans lesquelles des personnes ont reçu plus de deux chromosomes X, quand elles en ont trois, ou quatre, les chromosomes en trop sont, eux aussi, mis en sommeil. Autrement dit, la nature a déjà réalisé le modèle de la thérapeutique que je vous proposais pour notre garagiste.

Nous ignorons encore, totalement, comment la nature s'y prend, quel est le mécanisme qui permet cette régulation, mais il est clair que si nous pouvions découvrir ce mécanisme et si nous étions capables de l'utiliser à bon escient pour mettre au silence un chromosome sans gêner l'expression des autres, alors il deviendrait possible, de redresser le destin et de rendre les enfants anormaux à un développement normal. Nul ne sait aujourd'hui si cette voie d'accès est possible, nul ne sait comment il faudrait s'y prendre. Mais il serait, je crois, imprudent d'éliminer à l'avance cette possibilité puisque ce que fait la nature nous pouvons parfois l'imiter. Nous les hommes, nous posons les problémes, mais c'est la nature qui a les solutions.

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Le déchiffrage des gènes

La seconde voie d'abord, tout à fait différente, consiste à rechercher, un par un, les différents gènes qui sont portés sur ce chromosome 21. C'est une voie qui n'est pas brillante, elle est lourde, difficile, lente, mais il se trouve que nous sommes déjà engagés sur elle et que déjà les biolo- gistes moléculaires s'affairent à découper en morceaux l'ADN du chromosome 21 et que les biochimistes, de leur côté, essayent d'analyser les différentes fonctions chimiques qui peuvent être contrôlées par ces segments.

Par exemple, on connaît déjà six gènes différents sur le chromosome 21. Le premier qui a été découvert a été découvert en France par un de mes élèves c'était la SOD 1. Cette enzyme joue un rôle très important dans le métabolisme de l'oxygène ; c'est le métabolisme qui permet toutes les respirations, toute la carburation dirait-on, si l'on reprenait l'exemple de tout à l'heure. Et effectivement, il existe probablement chez les enfants trisomiques 21, un trouble du métabolisme de l'oxygène qui peut-être explique, tout au moins en partie, le fait que leur vieillissement soit plus rapide que celui des personnes bien portantes. Ils deviennent plus vite ridés, déficients et souvent ils font une complication redoutable qu'on appelle la maladie d'Alzheimer.

On connaît - et j'énumère les six gènes que nous connaissons actuellement - la phosphofructokinase, qui contrôle une partie du métabolisme du sucre, c'est-à -dire le carburant qui fait fonctionner, l'essence du moteur si je puis dire, et en même temps qui contrôle la fabrication des graisses. Or les enfants trisomiques 21 sont plutôt gras, parfois obèses.

On connaît un autre gène qui détermine la protéine qui réagit à l'interféron ; elle règle donc, plus ou moins, la sensibilité aux infections. Et l'on sait que les enfants trisomiques 21 sont très sensibles aux infections respiratoires des voies supérieures, surtout quand ils sont jeunes.

Et puis on connaît deux gènes jumeaux, en quelque sorte, la glycineamide phosphoribosyl synthase et l'aminoimidazole phosphoribosyl synthase qui toutes deux jouent dans la fabrication des éléments, des pièces détachées qui permettent de construire l'ADN, la longue molécule informative dont nous sommes partis.

Et très récemment, on a découvert un dernier gène, la Cystathionine-ß-Synthase qui règle le taux de l'homocysteine et de la Cystathionine.

Analyser dans de détail chacune de ces réactions, déceler leur effet éventuel, voir les moyens de pallier leur action, demandera un travail énorme. Heureusement, cette face de la montagne de l'ignorance est attaquée par de nombreuses cordées, de tous les pays du monde. Et il est possible que, finalement, nous allions plus vite que prévu.

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L'hypothèse des monocarbones

Il reste une troisième voie d'abord ; elle est purement théorique, mais elle a peut-être elle aussi son intérêt. Elle consiste à se demander s'il existe, dans le métabolisme cérébral, un mécanisme particulièrement important qui puisse être, en quelque sorte, la cible touchée par les diverses maladies de l'intelligence. Il se pourrait - et c'est une hypothèse que j'ai présentée il y a quelques années - que le métabolisme des monocarbones soit ce point sensible.

Pour construire les neurones - ces onze mille millions de cellules qui forment notre cerveau - pour installer les gaines isolantes, c'est-à -dire en quelque sorte le sparadrap qui empêche les courts-circuits dans cette énorme machine électro-chimique, et pour ciseler les clés de sécurité qui vont ouvrir ou fermer les onze millions de millions de connections entre les neurones, notre cerveau fait une consommation énorme de monocarbones, beaucoup plus grande que tous les autres organes de notre corps. Ces morceaux de molécules, qui ne contiennent qu'un seul atome de carbone, qu'on appelle donc les monocarbones, sont en quelque sorte la plus petite pierre à bâtir de notre édifice cérébral. Mais c'est aussi celle qui est utilisée dans la plus grande quantité et qui doit être, à chaque instant, fournie à point nommé, au bon escient et en quantité voulue.

Alors il n'est pas exclu que les troubles du ravitaillement en matière première - c'est-à -dire les substances à partir desquelles notre organisme fabrique les monocarbones - ou les troubles du transport des monocarbones - qui représente ce que les chimistes appellent le cycle du folate et de la vitamine B 12 - ou enfin leur utilisation au dernier moment pour ciseler les molécules - c'est l'affaire des transméthylases - il se pourrait que des troubles, à chacune de ces étapes, puissent être d'une importance cruciale dans le fonctionnement du cerveau et, partant, dans la manifestation de l'intelligence.

Cette hypothèse paraît en accord avec tout ce que nous connaissons sur les maladies qui bloquent une étape chimique simple et qui, d'autre part, déterminent une débilité mentale.

S'il en était ainsi, il suffirait de fournir le produit manquant pour pallier la difficulté. Par exemple, si les trisomiques 21 brûlaient trop vite un produit indispensable à ce métabolisme des monocarbones, ce gaspillage pourrait être compensé par un apport du métabolite indispensable. Il se pourrait - ceci est totalement hypothétique pour l'instant - il se pourrait que l'accélération de la Cystathionine-ß-Synthase, soit d'un intérêt tout particulier.

On sait en effet que le blocage de cette réaction qui survient dans une maladie très particulière qu'on appelle l'homocystinurie, produit une débilité mentale. Mais les l'homocystinuriques, qui ont cette réaction totalement bloquée, sont grands, trop grands, trop minces ; ils ont les doigts trop longs et, sur les doigts, ils ont des plis de flexion en trop, alors que les trisomiques 21 qui, eux, font marcher trop vite cette enzyme, sont petits, trapus, ils ont des doigts trop courts et il manque certains plis de flexion sur leurs doigts.

On voit s'ébaucher cette image en type et en contre-type, dont je vous parlais tout à l'heure et qui laisse penser que la Cystathionine-ß-Synthase pourrait jouer un rôle de régulation extrêmement important.

Il y a une autre raison de le penser, c'est qu'on sait, simplement en coupant des tranches de cerveau, que la quantité de cystathionine, le produit fabriqué par cette enzyme, varie grandement dans le cerveau en fonction de l'espèce. Un lapin a moins de cystathionine dans le cerveau qu'un chien, un chien en a moins qu'un chimpanzé un chimpanzé en a moins qu'un homme. Et si l'on prend simplement cette molécule, on peut quasiment placer, sur l'échelle des êtres organisés, les différentes espèces.

Mais il serait, je crois, tout à fait hors de propos de pousser plus avant cette exploration, qui reste à faire.

J'ai dit, en débutant, que les voies du cheminement du biologiste évoquaient les réflexions de Dante et effectivement la génétique humaine est à la croisée des chemins.

D'une part, il est possible, il est même relativement facile de déceler très tôt les anomalies chromosomiques et d'éliminer les enfants porteurs d'une anomalie lorsqu'ils sont encore in utero, et ceci pour épargner des souffrances à leurs familles ou une charge à la société.

Mais de l'autre, il parait raisonnable d'envisager que la recherche d'une thérapeutique n'est pas vaine, mais il faut dire que les moyens pour la mettre en oeuvre restent à découvrir.

Comme dans la " Divina Commedia ", il y a bien deux voies. L'une qui est pavée de bonnes intentions et l'autre qui est montante, raboteuse, semée d'embûches et d'échecs. Mais cette seconde voie est celle que toute l'histoire de la médecine nous indique de choisir, en nous montrant le but qui est de tenter de redonner à l'enfant blessé dans son intelligence cet éclat merveilleux qui est la marque de l'esprit.