Méthodologie d'études thérapeutiques controlées (vitamine B6 - magnesium, haloperidol, folates, fenfluramine) chez l'enfant autistique.

Barthelemy C [1]. - Martineau J [1]. - Jouve J [2]. - Moraine C [3]. - MUH J.P [2]. - Lejeune J [4].

Résumé :

• Présentation de deux études thérapeutiques controlées.
• Acide folique.
• Fenfluramine.
• Discussion.


• Annexes

Si le traitement des enfants autistiques ne peut se résumer à la prescription de médicaments, la place que peuvent cependant tenir ceux-ci dans un projet thérapeutique multidimensionnel et personnalisé proposé à l'enfant et à sa famille ne peut être négligée Encore faut-il que l'on dispose de médicaments ayant fait la preuve de leur efficacité.

Divers travaux ont permis d'explorer les effets de substances de nature très diverses : neuroleptiques, antidépresseurs, amphétamines, lithium, hormones et facteurs endocriniens, vitamines, etc. Les résultats de ces travaux sont rassemblés et analysés dans plusieurs revues sur le sujet (1, 2, 3, 4).

Une série d'essais thérapeutiques a été menée depuis 1977 dans le Service des Enfants de l'Hôpital Bretonneau à TOURS.

La Vitamine B6 associée au Magnésium a une action favorable chez certains enfants autistiques (1 sur 7 environ), (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11) conformément aux données publiées récemment par Rimland et al (12, 13) et Callaway (14).

L'étude des effets de l'Halopéridol est actuellement poursuivie. Selon Campbell et al (15, 16) et Cohen (17, 18), ce neuroleptique améliore les enfants autistiques hyperactifs ayant des troubles de l'attention, agités et agressifs. Il facilite indirectement l'adaptation sociale et l'apprentissage. Ces deux dernières années, la sensibilité clinique et biologique d'enfants autistiques au traitement par l'acide folique d'une part, et la fenfluramine d'autre part a été recherchée.

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Présentation de deux études thérapeutiques controlées.

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Acide folique.

Ce traitement a été à l'origine proposé par Lejeune (19), à partir d'observations sur le chromosome X-fragile. Son efficacité a été marquée à plusieurs reprises (20, 21, 22) chez des enfants porteurs d'un chromosome X-fragile ayant un retard associé à des troubles du comportement de type autistique.

Sujets et méthode.

L'étude menée à Tours porte sur 18 enfants autistiques conformément aux critères diagnostiques du DSM III, ayant un retard d'intensité variable. L'acide folique (Spécia Foldine) est prescrit per os à la dose de 0,5 mg/kg/j. La durée du traitement est de 8 semaines, précédées et suivies de 2 semaines sans traitement. L'évaluation clinique (critère 1) est effectuée une fois par semaine à l'aide de l'échelle ERC-A (23). Une appréciation globale est, par ailleurs, recueillie auprès des familles et du personnel du service. L'acide homovanilique (HVA, principal dérivé de la dopamine) est dosé dans les urines avant, à 2 mois de traitement et après traitement (critère 2). La fragilité du chromosome X est recherchée parallèlement "en aveugle" chez tous les enfants traités.

Résultats.

Une amélioration modérée à été observée chez 8 enfants sur 18, 5 sur les critères (1) et (2), 3 sur le critère (1).

Pour l'ensemble du groupe (18 enfants), on observe une diminution de l'HVA libre et conjugué à 2 mois de traitement, mais les effets cliniques sont faibles. En revanche, dans le groupe des 8 enfants sensibles (fig. 1), on remarque une concordance entre les résultats cliniques et biochimiques. Pendant le traitement, la diminution des scores de l'échelle ERC-A est associée à une chute des taux urinaires des composés libres et conjugués de l'HVA.

2 des 18 enfants sont porteurs d'un X-fragile confirmé (+ 1 cas probable). Des bandes de fragilité chromosomique sont retrouvées chez 5 autres enfants. Les 2 enfants X-fragile se trouvent dans le groupe des 5 enfants améliorés sur les critères (1) et (2).

Figure 1 : Effets de l'acide folique chez les 8 enfants "sensibles".

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Fenfluramine.

Ce dérivé amphétaminique agit sur le métabolisme des monoamines, et abaisse les taux cérébraux de sérotonine et de ses dérivés (24, 25). Ritvo et al (26) ont par ailleurs signalé l'existence d'une hypersérotoninémie dans un sous-groupe d'enfants autistiques (27), puis Ritvo et al (28) ont observé une amélioration notable des comportements et des performances intellectuelles chez les 14 enfants autistiques traités par la fenfluramine. Ces effets cliniques sont associés à une diminution de la sérotoninémie. Ces résultats confirmés par d'autres auteurs (29, 30) sont à l'origine d'une vaste étude multicentrique dans laquelle s'insère la recherche présentée ici.

Sujets et méthodes.

Cette étude porte sur 14 enfants autistiques conformément aux critères diagnostiques du DSM III, ayant un retard d'intensité variable. La fenfluramine est donnée per os à la dose de 1,5 mg/kg/j. Le protocole double aveugle comprend 2 semaines sans traitement pour débuter, 3 mois de fenfluramine, 1 mois de placebo, 1 mois sans traitement pour terminer. L'évaluation clinique est effectuée dans les mêmes conditions que dans l'étude précédente. Le dosage de la sérotonine urinaire est effectué avant, après traitement, sous placebo (1 mois) et sous fenfluramine (3 mois).

Résultats.

Pour l'ensemble du groupe, l'amélioration clinique est très discrète. Sur 14 enfants, 5 ont été considérés comme cliniquement sensibles (concordance entre l'appréciation globale et la chute des notes ERC-A entre les périodes placebo et fenfluramine).

6 enfants seulement avaient au départ des taux urinaires de sérotonine élevés. Une diminution de ces taux a été observée sous traitement chez presque tous. (11 enfants, 5 enfants sensibles, 6 non sensibles). Si chez les 5 individus sensibles, il existe une concordance entre les résultats cliniques et biochimiques : diminution des scores ERC-A associée à une chute de la sérotoninurie (fig. 2), il ne semble pas que l'on puisse pour l'ensemble du groupe conclure, dès à présent, à une relation directe entre les effets cliniques et l'action de la fenfluramine sur le métabolisme de la sérotonine.

Figure 2 : Effets de la fenfluramine chez les 5 enfants "sensibles".

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Discussion.

Des données cliniques et biochimiques recueillies dans les 2 études présentées ne contredisent pas les résultats précédemment publiés sur les effets thérapeutiques de l'acide folique et de la fenfluramine. Certes, sur l'ensemble des groupes, l'amélioration clinique est discrète et peu différente des variations spontanées fréquemment observées chez les enfants autistiques. Mais, quelques individus sont sensibles à l'un ou l'autre des traitements. Cette sensibilité clinique s'accompagne de modifications biochimiques précédemment décrites baisse de l'HVA urinaire (5, 6, 7, 8, 9), baisse de la sérotonine dans les urines comme dans le plasma (28). Cette concordance est plus nette dans les groupes d'enfants dits sensibles. Elle ne permet pas cependant d'établir de lien direct de causalité entre les deux phénomènes : plusieurs enfants sensibles échappent en effet à cette concordance. Certaines hypothèses sur les mécanismes d'action des médications utilisées ont été évoquées : elles ne sont ici que partiellement vérifiées : par exemple la coexistence de la fragilité du chromosome X et d'une amélioration par l'acide folique n'est retrouvée que pour 2 enfants seulement.

Plusieurs questions d'ordre méthodologique se dégagent de la lecture critique de ces résultats :

Le type de patients étudiés :

l'autisme est rare et il est difficile de recruter pour un même essai une population suffisamment nombreuse et homogène de patients. Il existe probablement entre les diverses études publiées des différences notables portant sur les critères d'inclusion : pureté et degré d'évolutivité du syndrome autistique, âge, niveau intellectuel des enfants, etc.

Le protocole expérimental :

pour plus de rigueur dans l' interprétation des résultats, l'utilisation de protocoles en double-aveugle se justifie. Lorsqu'il s'agit d'un "cross-over" (éliminé dans l'étude fenfluramine présentée ici), l'analyse des résultats peut être compliquée : les enfants autistiques sont cliniquement spontanément variables : une rémanence des effets thérapeutiques est fréquemment observée. Des effets sont alors attribués à tort au placebo. Enfin, les études sur les effets thérapeutiques à long terme (citons celle de Campbell et al (16) sur l'Halopéridol) sont très rares.

Les critères d'évaluation :

doivent être mesurables, fiables et reproductibles. L'évaluation des effets thérapeutiques suppose la construction d'échelles préalablement validées (2). Quelques échelles de ce type ont été élaborées (les échelles ERC-A (23) et RLRS (28) par exemple), mais sont encore insuffisamment diffusées et standardisées au niveau international. Les résultats cliniques obtenus par différentes équipes sont de ce point de vue difficilement comparables. Il semble bien nécessaire d'adjoindre à ces critères cliniques des paramètres biologiques directement quantifiables. Ceci suppose la mise au point de techniques d'explorations aisément applicables (examens biochimiques et électrophysiologiques par exemple) (9, 10, 11, 29) et dénuées de toute nocivité pour l'enfant même si les examens sont répétés (intérêt des dosages urinaires).

L'analyse statistique des résultats :

les effectifs d'enfants autistiques étudiés sont généralement petits et l'efficacité des traitements n'est que modérée. Les conditions pour l'utilisation de tests statistiques sont difficilement remplies. Il est possible néanmoins d'examiner avec précision les données concernant quelques individus qu'ils soient nettement "sensibles" ou "résistants".

La mise en évidence de ces marqueurs cliniques et biologiques spécifiques de l'autisme et l'analyse détaillée des modifications de ces marqueurs induites par les thérapeutiques sont des étapes indispensables pour une meilleure évaluation et pour l'application rationnelle de nouveaux traitements médicamenteux dans l'autisme de l'enfant.

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Références.

1 - Campbell, M. (1978). - Pharmacotherapy. In : Autism. A reappraisal of concepts and treatment. M. Rutter and E. Schopler (Eds). N.Y. Plenum . Publishing Corporation (ed). 337-355.

2 - Campbell, M., Cohen, IL. and Anderson, L.T. - (1981). Pharmacotheralpy for autistic children : a summary of research. Can. J. Psychiatry, 26, 265-273.

3 - Cohen, D. J. , and Shaywitz, B. A. - (1982). Preface to the special issue on neurobiological research in autism. J. Autism. Dev. Disord. 12, 2, 103-107.

4 - Lelord, G. - (1984). Aspects biologiques dans l'autisme de l'enfant. Pré-colloque A.R.A.P.I., INSERM, CNRS. Gif sur Yvette.

5 - Barthélémy, C., Garreau, B., Leddet, I., Ernouf, D., Muh, J.P., and s Lelord, G. - (1981). Behavioral and biological effects of oral magnesium, vitamin B6 and combined magnesium-vitamin B6 in autistic children. Magnesium Bull. 3, 2, 150-153.

6 - Barthélémy, C., Martineau, J., Garreau, B., Bruneau, N., Jouve, J., Muh, J.P., and Lelord, G. - (1985). Electrophysialogical and biochemical effect of oral magnesium and combined magnesium vitamin B6 admisnistration in autistic children. In : Halpern, Durlach (Eds). Magnesium deficiency. First Eur. Congr. Magnesium. Lisbon, 1983, Karger : (ed), Basel, 208-210.

7 - Lelord, G., Callaway, E., Muh, J. P., Arlot J. C., Sauvage, D., Garreau, B., and Domenech, J. - (1978). L'acide homovanilique urinaire et ses modications par ingestion de vitamine B6. Exploration fonctionnelle dans l'autisme de l'enfant. ? Rev. Neurol. 134, 12, 797-801.

8 - Lelord, G., Muh, J.P., Barthélémy, C., Martineau, J., Garreau, B., and Call away, E. - (1981). Effects of pyridoxine and magnesium on autistic symptoms. Initial observations. J. Autism Dev. Disord. 11, 2, 11, 2, 219-230.

9 - Lelord, G., Callaway, E., and Muh, J. P. - (1982). Clinical and biological effects of high doses of vitamin B6 and magnesium on autistic children. Acta vitaminol. Enzymol. 4, 1-2, 27, 44.

10 - Martineau, J., Garreau, B., Barthélémy, C., Callaway, E., and Lelord, G. - (1981). Effects of vitamin B6 on averaged evoked potentials in infantile autism. Biol. Psychiat. 16, 7, 625-639.

11 - Martineau, J., Barthélémy, C., Garreau, B., and Lelord, G. - (1985). Vitamin B6 magnesium and combined B6-Mg . Therapeutic effects in childhood autism. Biol. Psychiat. 20, 467-478.

12 - Rimland, B. - (1974). An orthomolecular study of psychotic children. Orthomolecular Psychiat. 3, 371-377.

13 - Rimland, B., Callaway, E., and Dreyfus, P. - (1978). The effect of high doses of vitamin B6 on autistic children : a double blind crossover study. Am. J. Psychiatry. 135, 4, 472-476.

14 - Callaway, E., - (1977). Response of infantile autism to large doses of B6. Psychopharmacol. Bull. 13, 4, 57-58.

15 - Campbell, M., Anderson, L.T., Small, A.M., Perry, R., Green, N.H., and Caplan, R. - (1982). The effects of haloperidol on learning and behavior in autistic children. J. Autism. Dev. Disord. 12, 2, 167-175.

16 - Campbell, M., Perry, R., Bennett, W.G., Small, A.M., Green, W. H. , Grega, D. Schwartz, V., and Anderson, L. - (1983). Long term therapeutic efficacy and drug-related abnormal movements : a prospective study of haloperidol in auti stic children. Psychopharmacol. Bull. 19, 1, 79, 83.

17 - Cohen I. L. , Campbell, M., Posner, D., Small, A.M. , Triebel, D., and Anderson, L.T. - (1980). Behavioral effets of haloperidol in young autistic children. J. Am. Acad. Child Psychiat. 19, 665-677.

18 - Cohen, I. L. , Campbell, M., and Posner, D. - (1980). A study of haloperidol in young autistic children : a within-subjects design using objective rating scales. Psychopharmacol. Bull. 16, 3, 63-65.

19 - Lejeune, J., Maunoury, C., Rethore, M.D., Prieur, M., et Raoul, O. (1981). Site fragile Xq 27 et métabolisme des monocarbones. Diminution significative de la lacune chromosomique par traitement in vitro et in vivo. C.R. Acad. Sci. Paris, 292, 491-493.

20 - Lejeune, J. - (1981). Métabolisme des monocarbones et syndrome de l'X fragile. Bull. Acad. Nat. Med. 165, 9, 1197-1206.

21 - Maugain-Meneveau, V. - (1983). Arriération mentale, génétique et biochimie. Thèse de Médecine, Lyon-Sud.

22 - Suérinck, E. - (1984). In : Lelord, G, Aspects biologiques dans l'autisme de l'enfant. précolloque A.R.A.P.I., CNRS, INSERM. Gif sur Yvette.

23 - Barthélémy, C . - (1985). Évaluations cliniques quantitatives en Pédopsychiatrie. Rapport pour le Colloque de la Société Française de Psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent. Rev. Neuropsychiat. Enfance. Adolesc. (à paraître).

24 - Garattini. S. - (1973). Similitude et différence entre la fenfluramine et l'amphétamine. Vie. Méd. Can. Fr. 2, 318.

25 - Clineschmidt, B. V. , Zacchei, A. G. Totaro, J.A., Pfllieger, A. B. , McGuffin J.C. and Wishonsky, T.I.- (1978). Fenfluramine and brain serotonin. Ann. N.Y. Acad. Sci. 305, 222-241.

26 - Ritvo, E., Yuwiller, A., Geller, E., Ornitz, E., Saeger, K., and Plotkin S. - (1970). Increased blond serotonin and platelet in early infantile autism. Arch. Gen. Psychiat. 23, 566-572.

27 - Geller, E., Ritvo, E.R., Freeman, B.J. and Yuwiller, A. - (1982). Preliminary observations on the affect of fenfluramine on blond serotonin and symptoms in three autistic boys. N. England. J. Med. 307, 165, 169.

28 - Rityo, E.R., Freeman, B.J., Geller, E., and Yuwiller, A. - (1983). Effects of fenfluramine on 14 outpatients with the syndrome of autism J. Acad. Child Psychiat. 22, 6, 549-558.

29 - August, J.G., Raz, N., Papanicolaou, A.C., Baird, T.D., Hirsh, S.L., and Hsu, L. L. - (1984). Fenfluramine treatment in infantile autism neurochemical, electrophysiological and behavioral effects. J. Nerv. Ment. Dis. 172, 10, 604-612.

30 - De Villard, R., Dalery, J., Maillet, J., Quincy, Cl., Renaud, B., Flachaire, E., Lapras, Cl., Patet, J. D. et Thoulon, J.M. - (1984). Anomalies de la sérotonine dans les psychoses infantiles précoces. Essai thérapeutique du fenfluramine. La Presse Médicale. 13, 15.