Fonction thyroïdienne et trisomie 21 excès de TSH et déficit en rT3

J. LEJEUNE1, Marie PEETERS1, Marie-Christine de BLOIS1, Marianne BERGÈRE1, Anne CRILLOT1, Marie-Odile RETHORÉ1, G. VALLÉE2, Mireille IZEMPART2, J.P. DEVAUX2

LEJEUNE J., PEETERS Marie, BLOIS Marie-Christine de, BERGÈRE Marianne, GRILLOT Anne, RETHORÉ Marie-Odile, VALLÉE G., IZEMBART Mireille, DEVAUX J.P. - Fonction thyroïdienne et trisomie 21. Excès de TSH et déficit en rT3. Ann Génét, 1988, 31, n° 3, 137-143.


Résumé :

RÉSUMÉ: L'excès de thyréostimuline (TSH) accompagné de taux normaux de tétraiodothyronine (T4) et de 3,5,3'-triiodothyronine (T3) est confirmé chez 78 sujets trisomiques 21. Un grave déficit de 3',3',5'- triiodothyronine (rT3 ou T3 reverse) est observé, et le rapport rT3/TSH est diminué de façon hautement significative. Ces faits nouveaux laissent supposer que le déficit de rT3 joue un rôle particulier dans la trisomie 21 (peut-être par régulation d'une ou plusieurs étapes du métabolisme des monocarbones). Un contrôle thyroïdien systématique (incluant le dosage de la rT3) est indispensable à l'étude du développement de chaque enfant trisomique 21.

Sommaire

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Rappel historique

Longtemps confondues, l'hypothyroïdie autrefois appelée crétinisme et la trisomie 21 autrefois appelée mongolisme, furent d'abord isolées cliniquement (Seguin, 1846, puis Langdon Down,1866) et séparées étiologiquement par la découverte de l'anomalie chromosomique (Lejeune et al., 1959).

Outre de frappantes analogies morphologiques (brachymorphie, épicanthus, macroglossie, etc.) et fonctionnelles (débilité mentale, croissance retardée) les deux maladies révèlent de surcroît une association trop fréquente.

Bourneville 1906, fut le premier à traiter par opothérapie thyroïdienne une patiente atteinte de trisomie 21 et souffrant aussi d'un myxoedème. Cette association maintes fois constatée amena Benda, 1960-1969, à définir une " thyroid exhaustion " lors de l'examen post-mortem de très nombreux patients trisomiques 21. D'après ses observations histologiques, les lésions thyroïdiennes correspondraient à l'épuisement d'un organe trop sollicité.

De 1975 à 1986, l'hypothyroïdie est signalée plus fréquemment chez les trisomiques 21 que chez les sujets normaux, qu'il s'agisse d'enfants (Davis et al., 1975, Samuel et al.,1981, Loudon et al., 1985, Cutler et al., 1986) ou d'adolescents et d'adultes (Baxter, 1975, Murdoch et al., 1977, Sare et al., 1978, Korsager et al., 1978 et Pueschel et Pezzullo, 1985).

L'hypothyroïdie congénitale est, elle aussi, trop fréquemment rencontrée (Fort et al., 1984, Healy et al., 1986 et Cutler et al., 1986).

De même, la présence d'anticorps antithyroïdiens est signalée fréquemment, mais fort inégalement selon les auteurs, soit chez les patients, soit chez leurs mères (Mellon et al., 1963, Fialkow et al., 1970, Baxter et al., 1975, Murdoch et al., 1977, Sare et al., 1981, Loudon et al., 1985).

Dés 1981, Samuel et al., eurent le mérite de montrer qu'en dehors de toute hypothyroïdie franche, il existait une élévation de la thyréostimuline (TSH) dans le sérum des enfants trisomiques 21. Ce fait, mis en évidence avec les méthodes radio-immunologiques ultrasensibles, était resté méconnu jusque-là , en raison de l'imprécision des anciennes techniques de dosage. Très rapidement confirmée (Pueschel et Pezzullo, 1985, Loudon et al., 1985 et Hsiang et al., 1987), cette augmentation modérée, mais hautement significative de la TSH, ne s'accompagne pas de modifications nettes de la tétraiodothyronine (T,) ou de la forme active 3,5,3'-triiodothyronine (T3). Des faits identiques ont été observés chez 52 enfants trisomiques 21 suivis à l'hôpital des Enfants Malades (consultation du Professeur J. Lejeune) et ont fait l'objet d'une thèse récente (Benzaquen, 1988).

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Relations biochimiques entre trisomie 21 et hypothyroïdie

Ces corrélations cliniques entre TSH élevée et trisomie 21 sans hypothyroïdie franche imposaient une nouvelle investigation, d'autant plus que des considérations théoriques et expérimentales permettaient d'envisager des mécanismes communs aux deux affections (Lejeune, 1987).

Un trouble du métabolisme des monocarbones dans les maladies de l'intelligence a été envisagé dés 1979 (Lejeune). Peeters et al., démontrèrent en 1985 que des enfants trisomiques 21 atteints de leucémie étaient deux fois plus sensibles aux effets toxiques du méthotrexate, inhibiteur de la dihydrofolate réductase Cette hypersensibilité démontrée sur des lymphocytes in vitro (Lejeune et al., 1986) est maintenant largement confirmée (Peeters et al., 1986, Garre et al., 1987).

Il semblerait alors (Lejeune, 1987) que le point le plus sensible du métabolisme des neurones soit défini par les réactions de transfert de monocarbones ou par les réactions d'hydroxylation des précurseurs des médiateurs chimiques. Ces deux voies métaboliques sont contrôlées par des cofacteurs ptéridiniques dérivés de l'acide tétrahydrofolique, d'une part, et des tétrahydrobioptérines, de l'autre.

Or, il se trouve que la thyroxine accroît l'activité de deux étapes du métabolisme de l'acide folique (la l0-formyl-THF-synthase et la 5-10-méthylène THF réductase) (Shane et Stokstad, 1985), augmentant ainsi la synthèse des monocarbones. Simultanément la thyroxine diminue l'activité de deux autres étapes la 10-formyl THF déhydrogénase qui élimine le formyl sous forme de CO, (Keating et al., 1986) et la cystathionase qui élimine définitivement l'homocystéine empêchant son recyclage en méthionine (Chatagner et al., 1967).

Par la régulation de ces quatre réactions, la thyroxine accroît directement la synthèse des monocarbones et l'efficacité des transméthylases.

La thyroxine joue un grand rôle dans la mise en place des neurotubules (Nunez, 1985), et l'anomalie de ceux-ci est quasi-pathognomonique de trois affections : la trisomie 21, l'hypothyroïdie et la maladie d'Alzheimer (voir Lejeune, 1987, pour discussion). En revanche, l'hyperthyroïdie expérimentale du rat in utero (Takahashi,1984) produit un excès de tubuline dans le cerveau.

Il semblerait donc légitime de rechercher cliniquement s'il existe chez les trisomiques 21 un trouble du métabolisme thyroïdien en plus de l'excès de TSH déjà signalé. Nous avons donc effectué chez 78 enfants atteints de trisomie 21 des dosages systématiques de la TSH, et des hormones sériques: T, libre, T3 libre et rT3 totale.

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Matériel et méthodes

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Prélèvements

Le sérum de 78 enfants atteints de trisomie 21 a été prélevé à la Consultation de Génétique Fondamentale, et analysé dans le Service Central des Radio-Isotopes. Le sérum de 43 témoins, euthyroïdiens, a été prélevé et étudié dans le Service Central des Radio-Isotopes. Les deux sexes sont également représentés dans les deux échantillons et les âges, variant de 6 mois à 16 ans, sont comparables. L'âge moyen étant de 9,08 ± 6,99 chez les trisomiques 21 et de 8,35 ± 4,56 chez les témoins.

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Méthodes

Le dosage de la TSH sérique est réalisé avec les réactifs du laboratoire Hoechst-Behring - méthode radioimmunométrique ultra-sensible basée sur l'utilisation de deux anticorps monoclonaux dirigés contre deux sites différents de la TSH. L'un est fixé sur la partie des tubes, l'autre est marqué à l'iode 125. Valeurs normales : 0.3-3.5 mU/l.

Le dosage de T3 libre est réalisé avec les réactifs du laboratoire Becton Dickinson :

- dosage direct de la fraction libre par compétition de la T3 libre sérique et d'un dérivé substitué de la T3 (" analogue ") marqué à l'iode 125, vis-à -vis d'anticorps anti-T3 fixés sur la paroi des tubes. Valeurs normales: 4.2-11.7 pmol/1.

Le dosage de la T4 libre est réalisé avec les réactifs du laboratoire Clinical Assays :

- dosage direct en un temps de la fraction libre par compétition de la T4 libre sérique et d'un dérivé substitué de la T4 (" analogue ") marqué à l'iode 125, vis-a-vis d'anticorps anti-T4 fixés sur la paroi des tubes. Valeurs normales: 12-29 pmol/1.

Le dosage de T3 reverse totale (rT3 totale) est réalisé avec les réactifs du Laboratoire Biodata

- dosage classique par compétition de la T3 reverse sérique et de la T3 reverse marquée à l'iode 125, vis-à -vis d'anticorps ante-T3 reverse. Les complexes formés sont précipités par une solution de PEG et séparés par élimination du surnageant après centrifugation. Valeurs normales: 92-1 000 pmol/l.

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Résultats

Le tableau I résume les résultats obtenus chez 43 sujets normaux et 78 sujets trisomiques 21 chez lesquels les quatre dosages TSH, T4, T3 et rT3 ont été effectués (fig.1).

Tableau I. - Analyse des dosages sériques de TSH (rnilli-Unités par litre) de T4 libre, T3 libre et rT3 totale (en picomoles par litre) chez 7$ enfants trisomiques 21 et 43 enfants euthyroidiens (moyenne f écart-type). La signification statistique est indiquée: * P < 0,05 ; ** P < 0,01 et *** P < 0,001.
r ± sdY ± sdX ± sdY/X ± sd
Y = T3 versus X =TSH
N = 39 Y = 5,85 + (1,03** ± 0,30) X0,53 ± 0,15***7,92 ± 1,59*1,99 ± 0,86***4,64 ± 1,71***
Tris = 78 Y = 6,69 + (0,10 ± 0,07) X0,15 ± 0,11NS7,09 ± 1,68*3,99 ± 2,542,54 ± 1,86***
Y = T4 versus X = TSH
N = 33 Y = 19,92 + (0,63 ± 0,73) X0,16 ± 0,1721,12 ± 3,19NS" "13,11 ± 6.22***
Tris = 78 Y = 21,04 + (0,12 ± 0,17) X-0,08 ± 0,11NS20,55 ± 3,81NS" "7,48 ± 5,6***
Y = rT3 versus X = TSH
N = 43 Y = 467,0 - (31,0 ± 21,6) X-0,23 ± 0,16NS408,6 ± 112,2**" "253,00 ± 152,33***
Tris = 78 Y = 371 - ( 7.8 ± 6.6) X-0,13 ± 0,11NS340,0 ± 147,7**" "118,78 ± 87,35***
Y = T3 versus X = rT3/TSH
N = 33 Y = 753,5 - (62,7*** + 13,4) X-0,64 ±0,11***7,92 ± 1.59*253,00 ± 152,53***
Tris =78 Y = 164,3 - (6,42 + 5,93) X-0,12 ± 1.11NS7,09 ± 1,68*118,78 ± 87,35***
Y = T4 versus X = rT3/TSH
N = 33 Y = 323,17 - (3,02 ± 8,76) X-0,06 ± 0,17NS21,12 ± 3,19NS" "
Tris = 78 Y = 31,56 + (4,24 ± 2,58) X0,19 ± 0.11NS20.55 ± 3.81NS" "
Y = Ta versus X = T4
N = 33 Y = 7,40 + (0,02 ± 0,09) X0,04 ± 0,17NS7,92 ± 1,59*21,12 ±3.19NS0,378 ± 0,092NS
Tris = 78 Y = 4,47 + (0,13 ± 0,05) X0,29 ± 0,11NS7,09 ± 1,68*20.55 ± 3,81NS0,353 ±0,091NS
Y = Ta/T4 versus X = rT3/TSH
N = 33 Y = 613,44 - (946*** + 260) X-0,55 ±0,15***0,378 ± 0,092NS253,00 ± 152,53***
Tris = 78 Y = 203,35 - (240 ± 107) X-0,25 ± 0,11NS0,353 ± 0,091NS116,78 ± 67,35***


Fig. 1. - Dosages sériques de la TSH (milli-unités par litre) et de la rT3 totale (picomoles par litre) chez 43 enfants euthyroïdiens (cercles clairs) et 78 enfants atteints de trisomie 21 (carrés noirs).Fig. 1. - Serum concentration of TSH (mU/l) and of total rT3 (PM/l) in 40 euthyroid children (open circles) and 78 children with trisomy 21 (black squares).

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TSH

On voit tout d'abord que la TSH est significativement plus élevée chez les 78 enfants trisomiques 21 avec une moyenne de 3,99 ± 2,54 comparée à 1,99 ± 0,86 chez les 39 normaux (t = 4,8, P < 0,001). Il est à remarquer qu'un autre échantillon de 214 sujets normaux (pour lesquels les taux de rT3 n'ont pas été étudiés) confirme pleinement cette différence avec une moyenne de 2,10 ± 0,85 (t = 9,5 et P << 0,001).

Ces données confirment donc absolument les résultats préliminaires (Benzaquen, 1988).

Il est à remarquer que cet excès de TSH, bien que hautement significatif n'atteint jamais des valeurs très élevées, typiques de la véritable hypothyroïdie.

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T3 et T4

Les deux hormones majeures, la tétraiodothyronine (T4) produite dans la thyroïde et la 3,5,3'-triiodothyronine (T3) produite par déiodination pour une petite partie dans la thyroïde et pour la plus grande part dans les tissus et spécialement le cerveau (Huang et al.,1986 et Goumaz et al.,1987), sont présentes à des taux à peu prés normaux.

La moyenne de T4 chez les trisomiques (20,55 ± 3,81) ne diffère pas de la moyenne normale (21,12 ± 3,19). En revanche, la moyenne de T3 est légèrement plus faible chez les trisomiques (7,09 ± 1,68) que la valeur normale (7,92 ± 1,59) (t = 2,4 ; P # 0,05).

Ces données, en plein accord avec celles de la littérature (Pueschel et al., 1985 et Cutler et al., 1986), confirment que la synthèse de T4 et de T3 reste dans les limites de la norme.

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rT3

Lorsque la déiodination intra-tissulaire porte sur le cycle distal, elle donne la 3,5,3'-triiodothyronine ou T3, l'hormone active dont nous venons de parler. Si la déiodination porte sur le cycle proximal, proche de la fonction acide aminé, elle donne la T3 reverse ou rT3 (3,5',3'-triïodothyronine) (fïg. 2).

Classiquement considérée comme inactive, la rT3 est cependant l'objet d'une importante régulation. Très élevé pendant la période foetale, le taux diminue rapidement dès la naissance pour atteindre un niveau très bas. Il suffit toutefois d'un jeûne ou d'une poussée fébrile ou d'une agression quelconque pour voir la rT3 remonter brusquement, et revenir rapidement à la norme sitôt l'alerte passée (Chopra, 1986).

Chez les 78 trisomiques 21, le taux moyen de rT3 est significativement moins élevé (340,0 ± 147,7) que chez les témoins (408,56 ± 112,16) ; t = 2,7 ; P < 0,01.

Comme les trisomiques diffèrent des normaux par l'élévation de la TSH et la diminution de la rT3, il est nécessaire d'examiner l'évolution du rapport entre ces deux valeurs (fig. 3).


Fig. 2. - Structure et conformation de la T3, de la rT3 et du 14-formyl-THF, en modèles moléculaires CPK. On notera que la rT3 (et non la T3) peut prendre une conformation stérique et électronique très comparable, à celle du 10-formyl-THF.Fig. 2. - Molecular models (CPK) showing the structures and configurations of T3, rT3 and 10-formyl-THF. It is of note that rT3 (and not T3) has a steric and electronic configuration comparable to that of 10-formyl-THF.


Fig. 3. - Répartition de 39 enfants euthyroïdiens (cercles clairs) et de 78 enfants atteints de trisomie 21 (carrés noirs) en fonction des taux sériques de TSH (milli-Unités par litre) et de rT3 totale (picomoles par litre).Fig. 3. - Relationship between serum TSH (mUll) and total rT3 (pM/l) concentrations in euthyroid children (n=39) (open circles) and children with trisomy 21 (n = 78) (black squares).

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Rapport rT3 versus TSH

Le rapport rT3/TSH qui, en quelque sorte mesure le rendement en rT3 pour une valeur de TSH donnée, est hautement discriminant. La moyenne chez les trisomiques 21 est de 118,78 ± 87,35 contre 253,00 ± 152,53 chez les normaux. Cette différence est très hautement significative (t = 5,8 ; p < 0,001).

On peut dès lors affirmer que, pour une sollicitation donnée par la TSH, la thyroïde des enfants trisomiques 21 produit un taux quasi-normal de T4, alors qu'il existe un léger déficit de T3 et un déficit beaucoup plus grave de rT3.

La déiodination proximale (qui produit rT3) et la déiodination distale (qui produit T3) n'ont pas les mêmes constantes d'activité (Chopra, 1986, et Emerson et al., 1988) et il est possible que plusieurs déiodinases soient en jeu (Visser et al., 1982).

Si l'une de ces déiodinases est augmentée dans la trisomie 21 par effet de dosage génique, le déséquilibre résultant pourrait être du genre de celui que nous rapportons et pourrait aussi rendre compte de la résistance à l'effet des hormones thyroïdiennes, citée par Ozand (1985).

Il n'est pas exclu, en effet, que l'action régulatrice de la rT3 sur la 5'-déiodinase qui transforme T, en T3 (Han et al., 1986, Kaiser et al., 1986, Chomard et al., 1987), influe aussi sur le taux de TSH.

De toute façon, il parait important de souligner qu'il existe chez les sujets normaux une corrélation très forte entre le taux de T3 et le rapport rT3/TSH (r = 0,64 ± 0,11, p < 0,001) alors que cette corrélation est quasi-nulle chez les trisomiques 21 (r = 0.12 ± 0,11).

Par ailleurs, la forte corrélation négative entre les rapports T3/T4 versus rT3/TSH chez les 33 normaux (r = - 0,55 ± 0,15 ; P # 0,001) est remplacé par une corrélation à peine significative chez 78 trisomiques 21 (r = - 0,25 ± 0,11; P # 0,05), bien que les valeurs moyennes du rapport T3/T4 soient tout à fait comparables (0,353 ± 0,091 chez les trisomiques contre 0,378 ± 0,092 chez les normaux).

De quelque façon qu'on interprète les données, il semble que les processus de régulation des quatre hormones TSH T4, T3 et rT3 soient légèrement anormaux chez les trisomiques 21.

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Autres corrélations

L'analyse systématique des corrélations entre les divers facteurs étudiés pour chaque enfant, TSH, T4, T3, rT3, âge, QI, taille et T3/T4 et rT3/TSH ne révèle aucune particularité remarquable mis à part les faits déjà signalés (données non présentées).

Contrairement à d'autres auteurs (Pueschel,1985) nous n'observons pas de corrélations significatives entre le QI et les taux de T3, T4 et rT3 et TSH.

En particulier, on ne décèle aucune corrélation significative entre l'âge, la taille, ou le QI d'une part et, de l'autre, le rapport rT3/TSH qui est le plus caractéristique de la trisomie 21. En revanche, il existe chez les normaux et chez les trisomiques une légère corrélation négative entre le taux de rT3 et l'âge, confirmant la baisse progressive et continue du taux de rT3 jusqu'à l'âge adulte.

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Discussion

Il paraît légitime de retenir de cette analyse des données disponibles que :

- l'excès de TSH est définitivement confirmé dans la trisomie 21, même en dehors des cas d'hypothyroïdie vraie. Cet excès de TSH s'accompagne de taux " normaux" de T4 et de T3 ;

- le déficit de rT3, observé pour la première fois nous semble-t-il dans la trisomie 21, rapproche encore cette affection de l'hypothyroïdie (Desai et al., 1983, 1984).

Plusieurs faits incitent à poursuivre l'étude de la rT3 dans la trisomie 21. D'une part la rT3 peut stimuler l'hormone de croissance (Papavasilious et al., 1977) et l'on connaît la petite taille des trisomiques 21. D'autre part, la 5'déiodinase qui transforme la rT3 en T2 est normalement inhibée par les radicaux actifs (Huang et al., 1987) et protégée par les capteurs de radicaux, dont la SOD 1, qui est en excès dans la trisomie 21 (Sinet et al., 1974). Dans ces conditions la 5'déiodinase serait moins rapidement inactivée par marque de radicaux actifs et donc transformerait trop vite la rT3 en T2.

Enfn, d'après Fabert et al., (1985), une légère diminution de T4 et de T3 et un déficit nettement marqué de rT3, avec une TSH augmentée sont observés chez les patients recevant de la diphényl-hydantoïne. Il est remarquable que cet antiépileptique aux propriétés anti-foliques bien connues (Reynolds, 1968), produise un déséquilibre thyroïdien comparable a celui que nous observons chez nos patients.

Reste à préciser la signification pathogénique de ces faits. Trois voies de recherche nous paraissent largement ouvertes. L'une consiste à tenter de ramener le taux de TSH à un niveau normal par une administration très prudente de T4, Les premiers essais de médication, actuellement en cours, paraissent encourageants et fort bien tolérés.

La seconde démarche consiste à rechercher une éventuelle action directe ou indirecte de la rT3 sur le métabolisme des monocarbones qu'on sait perturbé dans la trisomie 21. Par exemple, si la rT3 (fig.2) pouvait jouer le rôle d'inhibiteur compétitif de la 10-formyl THF déhydrogénase qui élimine le CHO sous forme de C02, un lien direct entre ces deux métabolismes pourrait être établi.

Enfin, la culture in vitro, devrait permettre de déceler, si elles existent, des réactions anormales des cellules trisomiques 21 aux diverses hormones thyroïdiennes.

Seule, la convergence de ces trois démarches complémentaires, actuellement en cours, permettra de préciser la signification étio-pathogénique des déficits thyroïdiens dans la trisomie 21 et, plus généralement, dans la pathogénie de certaines débilités de l'intelligence.


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Références

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