La patogénesis en la deficiencia mental de la trisomía 21
Pr. Jérôme LEJEUNE
Sindrome de Down. Eds : Fundacioi Catalana sindrome de Down, Barcelona (Espagne); 1991 - pp. 23-41
Sommaire
Con las aperturas palpebrales hacia arriba, la nariz pequeña, la cara redonda y las facciones escasamente pronunciadas, los pacientes con síndrome de Down parecen más niños que los demás. Todos los niños tienen los dedos y las manos cortas, pero las de los afectados los son más. Su anatomía es redondeada, sin asperezas ni rasgos duros. La suavidad de sus ligamentos y de sus músculos produce una tierna languidez en sus posturas. Esta suavidad general se hace extensiva a su carácter: alegre y cariñoso, tienen un encanto especial, más fácil de apreciar que de describir.
No quiero decir con esto que el síndrome de Down sea una condición deseable. Es un trastorno implacable que priva a los niños de la más apreciada cualidad de nuestro patrimonio genético: la plena capacidad del pensamiento racional.
Esta combinación de un trágico error cromosómico con una naturaleza realmente atractiva permite deducir en seguida el objetivo de la medicina: luchar contra la enfermedad y amar al discapacitado.
Mientras preparaba la charla de esta tarde, me dí cuenta de que a pesar de los progresos realizados en los últimos 30 años, el destino de las personas afectadas por la trisomía 21 no ha mejorado sustancialmente.
Si por un lado los decisivos adelantos de la cirugía cardiaca y del tratamiento de las enfermedades infecciosas o malignas han aumentado en gran manera sus expectativas de vida, por otro lado la detección precoz y el aborto selectivo han reducido drásticamente los porcentajes de supervivencia.
Al analizar algunas estadísticas, parece que para un feto de algunos meses que tenga trisomía 21, las posibilidades de llegar a los 10 años eran mayores hace 30 años que ahora. Esta estimación se basa también en los peligros postnatales tales como la negligencia deliberada: a negación a intervenir para salvar la vida, :ú simple nutrición, o incluso el infanticidio directo; la salud por la muerte es una desesperada broma de la medicina.
Hay otro aliado terrible e incurable: la enfermedad de Alzheimer. No se escatiman esfuerzos para estudiarla, en todo el mundo, pues del éxito de estos estudios dependen millones de vidas.
Pero el gen de la forma familiar está en el cromosoma 21, y el gen del precursor de la sustancia amiloidea también está en el 21, y las personas afectadas por la trisomía 21 son especialmente susceptibles de tener demencia presenil, aunque entre sus familiares no se registre una elevada incidencia de la enfermedad de Alzheimer. No hay que confundir un microscopio con una bola de cristal, pero me atrevo a decir que una victoria sobre los trastornos neurales producidos por el exceso de genes de la trisornía 21 llevaría también a la curación o a la prevención de la demencia de Alzheimer. La predicción recíproca parece bastante más improbable.
¿Quiere esto decir que en el intento de curar la deficiencia mental posterior parezca fútil intentar tratar la forma innata? ¿Cabe la posibilidad de llegar a descubrir un tratamiento para el exceso de genes?. Un tema tan delicado merece un estudio detallado.
La sinfonía de la inteligencia
El mensaje de la vida se puede comparar con una sinfonía: cada músico (los genes) lee su partitura y sigue el compás del director.
En la ejecución de un solo, un músico demasiado rápido (en el caso de la trisomía) puede transformar un "andante" en un "prestis" las orejas son demasiado pequeñas y los dedos demasiado cortos. Y a la inversa,un músico demasiado lento (en el caso de monosomia) puede transformar un "allegretto" en un "largo": las orejas son cinceladas y los dedos demasiado delgados. En ambos casos, dado que el músico toca un solo, modifica una parte, pero no estropea toda la sinfonía. Lo mismo ocurre con la oposición tipo-contratipo entre la trisomía y la monosomía.
Cuando por el contrario, todos los músicos de la orquesta tocan a la vez, tanto si el músico discordante toca más rápido como si lo hace con más lentitud, el resultado será cacofónico, aunque lea correctamente su partitura. Lo mismo puede decirse de la deficiencia mental en la trisomía y en la monosomía: la inteligencia humana es la máxima prueba de nuestras dotes genéticas.
No es fácil detectar a los músicas discordantes, sobre todo cuando implican por entero a un cromosoma, como en el síndrome de Down. Es evidente que la mayoría de los genes no producen daño cuando se triplican, de lo contrario los niños trisómicos no sobrevivirían. Algunas de las reacciones aceleradas son peligrosas, pero habría que conocer el modo de detectar a los culpables en medio de tantos inocentes.
Esta investigación detectivesca sería innecesaria si supiéramos como silenciar un cromosoma peculiar sin alterar los demás. Supongamos que un mecánico competente recibe de fábrica un vehículo de cuatro cilindros equipado por error con cinco bujías. Sin duda se dará cuenta de que el motor no funciona bien. Un ignorante desecharía ese motor, pero un experto desconectará la bujía extra y normalizará así el funcionamiento del motor. La naturaleza es así de perspicaz, sabe como silenciar uno de los cromosomas X en las células femeninas, de forma que la mujer con dos cromosomas X no sea muy superior al hombre, que sólo tiene un X y un pequeño Y. Aún ignoramos cómo se consigue eso.
Dada la importancia del cromosoma 21 debemos analizar su contenido genético y estudiar cómo puede afectar a la eficiencia neurológica.
Un esquema bioquímico
Cómo es sabido en el funcionamiento del cerebro intervienen tres factores:
- Un elevadísimo número de componentes: cerca de once mil milliones de neuronas.
- Un filamento lógico de considerable longitud: unos 5.000 kms si se cuenta en dendritas y axones, y probablemente una distancia como la de ida y vuelta a la luna si se mide la red neurotubular del interior de las neuronas.
- Una respuesta específica del sistema de apertura, con mediadores químicos que actúan en las membranas postsinápticas apropiadas.
Para que se den las tres condiciones el cerebro debe sintetizar una considerable cantidad de:
- Monocarbonos para la síntesis de los mediadores químicos y su posterior inactivación, y todas las vías de metilación.
- Purina y pirimidina pare el mantenimiento dei RNA y del DNA.
- Tubulina para los filamentos y biopterina para las hidroxilaciones aromáticas de los mediadores.
Se ha demostrado que el bloqueo de un paso de cualquiera de esas vías produce retraso mental.
La ardua tarea de decodificar uno por uno los genes del cromosoma 21 se realiza mediante dos métodos:
- Los biólogos moleculares rompe el DNA y, letra por letra, descifran el mensaje codificado en cada pieza.
- Los bioquímicos analizan cuidadosamente las reacciones qui- micas para detectar las que corren demasiado en la trisomía 21.
Los resultados de esos dos acercamientos convergentes se resumen en un esquema químico general (ver fig. 1)
- La primera columna está relacionada con la síntesis con purina.
- La segunda con las interconversiones de la pirimidina (arriba) y 1a purina (abajo).
- La tercera con folato y metabolismo de monocarbono (arriba), biopterina e hidroxilasas (medio) y mediación (abajo).
En el extremo de ta derecha aparecen los productores requeridos para una red informativa (tubulina), un proceso de apertura (mediadores químicos) y un sistema aislante (mielina).
Estas tres categorías son prerrequisitos indispensables para el normal funcionamiento del cerebro.
Fig. 1
Genes del cromosoma 21
Superóxido dismutasa:
La actividad del superóxido dismutasa, primera enzima asignada a un gen del cromosoma 21, se incrementa con un factor 1.5. Se transforma demasiado O2 en hidrógeno peróxido H2O2. La glutatión peroxidasa que transforma H2O2 en H2O, también se incrementa, aunque su gen está en el cromosoma 3. Es de señalar que en el cromosoma 21 se localiza un gen tipo glutatión peroxidasa.
La indolamina oxidasa (triptófano e hidroxitriptófano) requiere ión superóxido, y las biopterinas también intervienen en esas reacciones.
Experimentalmente la superoxido dismutasa SODI protege la actividad de la 5'deiodinasa, normalmente desactivada por el ión superóxido. Así el exceso de SODI puede incrementar el porcentaje de transformación de rT3 en T2 inactivo, contribuyendo así al bajo nivel de rT3 de la trisomía 21.
En tos ratones transgénicos el exceso de gen Cu/Zn SOL produce uniones neuromusculares anormales, que recuerdan a las vistas en la trisomía 21.
También hay que destacar que la producción de ión superóxido por los neutrófilos humanos se inhibe al actuar la adenosina sobre el receptor de membrana.
El exceso de actividad de la SODI podría relacionarse con:
- La disminución de la formación de monocarbonos oxidados (indoleamina oxidasas) y alteración del metabolismo de biopterina.
- Disminución de rT3 (5'deiodinasa)
- Cambio correlativo en la unión neuromuscular.
Cistationina beta sintasa :
La inactividad de la cistationina beta sintasa (CBS), lleva a una acumulación de la homocisteína no transformada en cistationina. Los niños homocistinúricos son altos y delgados, y pueden flexionar mucho sus largos y finos dedos, en contraste con la pequeña estatura y la escasa flexibilidad que tienen en sus deditos los niños con trisomía 21. Estos efectos tipo, contrarios, llevaron a predecir una anomalía de la CBS, confirmada diez años más tarde al localizar el gen en el cromosoma 21 y la demostración del efecto dosificador.
En la homocistinuria, el exceso de S-adenosil-homocisteína (SAH) compite con S-adenosil-metionina (SAM) e inhibe las transmetilación. En la trisomía 21, el nivel insuficiente de homocisteína puede alterar el proceso de remetilación por el 5 metil-THF y B12, y retrasar la recuperación de SAM. Hace 30 años se demostró que con la nicotinamida se producía una metilación demasiado lenta. El ácido homocisteico activa el crecimiento de las ratas, pero hasta el momento se desconoce como la homocisteína, que regula la ti-sintetasa, puede también modificar la regulación tiroides o la producción de la hormona del crecimiento.
La subunidad S100B localizada recientemente en el cromosoma 21, desempeña un pape) importante en la función neurológica. De apa- rición tardía en el cerebro anterior, tiene un nivel alto en la región del hipocampo, aumenta durante el proceso de aprendizaje y se asemeja al factor de extensión de la neurita. Modulada por calcio, también tiene mucha afinidad con la fenotiazina y, curiosamente, con el zinc.
El zinc tiene propiedades neurotróficas, modula la excreción de la tirotrofina y modifica la sensibilidad del receptor N-metit-D-aspartato en el hipocampo. El zinc se considera benéfico para el síndrome de Down: incrementa la quimotaxis de los neutrófilos y la función inmune, tambien reactiva el factor tímico del suero que es bajo en el síndrome de Down, así como en el hipotiroidismo. El aumento de (CuZn) SOD y de S100B puede incrementar las necesidades de Zn++. Además, la 5'nucleotidasis, principal productora de adenosina, también necesita Zn++.
Junto con esas interacciones, un exceso de S100B podría ser perjudicial por su capacidad para desmontar microtúbulos cerebrales.
Fosfofructo kinasa (PFK)
Un exceso de actividad de PFK puede incrementar la fructosa-1, 6-difosfato conocida por acelerar la biotina acetil-CoA carboxilasa, primer paso de la síntesis de los lípidos. Se ignora si guarda alguna relación con la adiposidad.
Se da la particularidad de que el S100B tiene una especial afinidad por la fructosa-1, 6-difosfato aldolasa, el paso siguiente a PFK. Quizá esta peculiaridad sea otra indicación de una lógica bioquímica subyacente para la localización genética.
Se podría aplicar el mismo razonamiento al aumento de la actividad de PFK con NH4, producido por AMP deaminasa en el ciclo de purina, especialmente importante en el cerebro y probablemente anormal en la trisomía 21.
Genes en la síntesis de purina:
Hace tiempo que se confirmó que los pacientes con síndrome de Down tienen un ligero exceso de producción y excreción de ácido úri-Entre los diferentes pasos de la síntesis de purina, hay tres que se sabe que están controlados por genes del cromosoma 21: el tercero, que lleva a la síntesis de S-P-ribosilamina, el cuarto, formil-transferasa que lleva a N-formilglicineamidina ribosidasa (FGAM) y el sexto, aminoimidazole sintetasa, que lleva a 5-aminoimidazole riboside (AIR).
La sobreproducción de purina requiere más fosforibosil pirofosfato (PRPP) y el primer paso en la producción de su precursor ribulosa-5-P, se acelera por la via del monofosfato de hexosa.
Aunque la demanda de PRPP y metabolismos de monocarbono es moderada, hay razones para pensar que vale la pena proseguir las investigaciones sobre el desequilibrio del metabolismo purínico.
En los eritrocitos y en los linfocitos de la trisomía 21 hay un exceso de adenosina deaminasa (ADA) y de purina nucleósido fosforilasa (PNP), en concordancia con el aumento de la excreción de urato. En los eritrocitos se da un exceso de AMP y de ADP, aún teniendo un nivel normal de ATP.
Esto induce a fijarse en el metabolismo de la adenosina, sobre todo porque un bloqueo de la adenilosuccinato liara que produce AMP desde adenilosuccinato así como 5-amino-4-imidazole-carboxamide ribosida (AICAR) de 4-N-succinocarboxamida-5-aminoimidazole ribosida (SCAIR), que se localiza en el cromosoma 22, produce un síndrome muy severo descrito por JAEKEN y otros. El comportamiento psicótico viene a ser lo contrario del carácter fácil y alegre de los niños con síndrome de Down.
Los niños trisómicos severamente afectados a veces tienen comportamientos autoagresivos, mordiéndose los dedos o golpeándose la cabeza, de forma semejante a las personas con el síndrome de Lesch Nyhan. En esa devastadora enfermedad la falta de hipoxantina gua-nina fosforibosil transferasa (HPRT) previene la conservación de guanina, hipoxantina y xantina y precisa una excesiva síntesis de purina para soportar esa pérdida permanente. Algunos pacientes con el síndrome de Lesch-Nyhan excretan AICAR, posiblemente debido a la insuficiente obtención de 10-formil tetrahidrofolato, requerido en demasía para la producción de purina. Es de destacar que AICAR es el proceso que sigue a SCAIR, el producto insuficientemente metabolizado en la deficiencia de adenilosuccinato liara.
En las células de los ratones el bloqueo de adenilosuccinato sintetasa produce un exceso de GTP, que demuestra la intrincación de esas regulaciones.
La adenosina regula la liberación de mediador químico en las sinapsis centrales y periféricas. Su acción esencialmente presináptica tiene numerosas repercusiones farmacológicas. A partir de datos experimentales pueden proveerse muchos de los efectos resultantes de una excesiva formación de adenosina y compararse con los síntomas frecuentes de la trisomía 21:
- Un ligero déficit en la reacción inmunológica, que se manifies-ta en el dramático efecto de la deficiencia de ADA con la conocida sensibilidad a diversas infecciones.
- La deficiencia de la transmisión neuromuscular produce la severa hipotonía.
- Un déficit en la secreción de la hormona del crecimiento favorece la escasa estatura con una sensibilidad normal a la hormona del crecimiento.
- La inhibición de la lipolisis después de la estimulación adrenérgica de los adipocitos, especialmente en el hipotiroidismo, produce frecuente obesidad y deficiencia tiroidea.
- La inestabilidad de glicemia favorece el frecuente estado pre--diabético.
- La reacción papilar anormal origina la hipersensibilidad del iris a la atropina.
- La relajación del músculo vascular produce el livedo reticularis observado también en la homocitinuria, y la relajación del músculo intestinal, que favorece la frecuente constipación.
- Es probable que la hipersensibilidad de los fibroblastos a la estimulación ß-adrenérgica esté relacionada con los efectos de la adenosina.
La importancia de la regulacion que la adenosina produce en el cerebelo, en el hipocampo y en la inervación de las neuronas aferen-tes trigeminales primarias mesencefálicas del hipotálamo se podría comparar al andar torpe, al frecuente rechinar de dientes, al nistagmo y, posiblemente, a la ligera inestabilidad de la termo regulación de los recién nacidos.
De modo parecido, la deficiencia de adenosina podría producir inestabilidad, irritabilidad, ansiedad o incluso convulsiones, como lo sugieren los efectos de los antagonistas de la adenosina, como la teo- y la cafeína, o incluso el comportamiento psicótico como lo sugieren las propiedades pseudoantipsicóticas de los agonistas de los receptores de la adenosina.
Proteína precursora del amiloide B (A4):
El gen precursor del amiploide B que produce la predisposición familiar a la enfermedad de Alzheimer está más cerca del centrómero (21 q21.1) que la región del síndrome de Down (21 q22.1).
La acumulación de sustancia amiloidea en las placas es uno de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. También se da en el síndro-me de Down y otras enfermedades, en la angiopatía, en el defecto de transporte de la tiroxina (transtiretina), o incluso en la demencia pu-gilística.
Los primeros 28 aminoácidos de A4, como polipéptido libre, aumentan la supervivencia de las neuronas piramidales del hipocampo cultivadas en vitro. La acumulación de A4 podría resultar de una utilización inadecuada y ser un síntoma, más que una causa, de trastorno cerebral.
Disfunción tiroides:
Bourneville fue el primero que, en 1906, trató con opoterapia el hipotiroidismo en un paciente trisómico. Las dos enfermedades siempre han estado muy relacionadas. Benda, a partir de una serie de autopsias, describió el agotamiento tiroideo.
Desde 1981 se analiza exhaustivamente el exceso de hormona tireostimulina (TSH). Además del aumento de la frecuencia del verdadero hipotiroidismo, se observa un ligero exceso de TSH en casi la mitad de pacientes aparentemente eutiroideos. La tetraiodotironina (T4) y 3,5,3'-triiodotironina (T3) permanecen en los valores normales. Además se aprecia un déficit característico de 3, 3', 5'-triiodotironina, o triiodotironina inversa (rT3).
La proporción rT3/TSH (un índice de la producción de rT3 por unidad de TSH) ha disminuido de forma muy significativa. Esa proporción de rT3/TSH, que suele estar en correlación con el nivel de T3, no lo está en la trisomía 21.
Estos nuevos factores denotan una disfunción tiroides, especialmente para rT3 que regula T4 y T3.
Un bajo nivel de rT3, posiblemente relacionado con un exceso de superóxido dismutasa (ver arriba), podría desequilibrar la estimulación de la hormona del crecimiento, que también peligra con el efecto de la adenosina (ver abajo). La inbrincación de esas regulaciones se ilustra con el hecho que el nivel de 5'nucleosidasa, uno de los productores de adenosina depende de la tiroxina.
La hormona tiroides estimula la expresión del gen mediante un elemento común sensible al ácido retinoico; en el síndrome de Down son frecuentes las alteraciones de caróteno y vitamina A.
El metabolismo del monocarbono, que puede tener una función importante en el déficit mental guarda una estrecha relación con la función tiroides. La tiroxina incrementa la producción de monocarbonos oxidados (-CHO) mediante la activación de 10-formil-sintasa, y (a eliminación de monocarbonos reducidos (-CH3) mediante la activación de 5-10-metileno-THF-reductasa. Simultáneamente la tiro-preserva las reservas de monocarbono inhibiendo 10-formil-THF-dehidrogenasa (que elimina el -CHO convirtiéndolo en CO2) e inhibiendo la cistationasa (que transforma la homocisteína en cisteína y homoserina).
Esta interferencia con el portador de metil es muy interesante porque la metionina tiene propiedades antinómicas. Incrementa la actividad de 10-formil-THF-dehidrogenasa (vaciando la reserva de monocarbono) y bloquea 10-formii-THF-sintasa y 5-10-metileno-THF-reductasa (disminuyendo la producción y la eliminación).
En consecuencia los metabolismos de tirosina y metionina, ambos anormales en la trisomía 21, desempeñan funciones antagónicas en el metabolismo del monocarbono, que también es anormal en esa enfermedad (ver metabolismo de la purina).
La organización de la tubulina, utilizando GTP, está muy controlada por la función tiroides. Como ya se ha visto, el centro del aparato mitótico y de (os neurotúbulos tienen la misma estructura: tubuli- Por ello una célula debe elegir entre seguir ensamblando y deshaciendo tubulina para la maquinaria mitótica o montar la tubulina en un circuito informativo interno. Y esa ordenada red está alterada en tres enfermedades: síndrome de Down, Alzheimer e hipotiroidismo.
Metabolismo de la biopterina:
La biopterina, que controla la producción de los mediadores adre- y serotoninérgicos mediante la hidroxilasa, no parece estar bien regulada en la trisomía 21; el bajo nivel de BH4 del cerebro denota un déficit de dihidrobioterina reductasa (QDPR).
En un estudio reciente se detectó una elevada proporción urinaria de neopterina/biopterina, alteración ya observada en la enfermedad de Alzheimer. Podría darse una ligera sobreproducción de GIP, junto con una escasa efectividad de quinonoid-dihidropterina-reductasa (QDPR).
Los enzimas que controlan el folato (una vitamina) y la biopterina pueden reemplazarse parcialmente, dando lugar a una especie de sistema sin fallo. Ambos pueden ser eliminados por oxidación en isoxantopterina-
En un niño con trisomía 21, que eliminaba isoxantopterina en exceso, se descubrió por ananmesis que había padecido una típica regresión, diagnosticada dos meses más tarde como hipotiroidismo severo.
La pregunta que queda abierta es si las hormonas tiroideas pueden prevenir la eliminación de folato y biopterina por la isoxantopterina.
Experimentos in vitro
En 1985 diversos hallazgos clínicos facilitaron la investigación experimental. Peeters y otros descubrieron que los niños leucémicos no toleraban dosis normales de metotrexate si además tenían el síndrome de Down. La toxicidad de ese inhibidor de dehidrofolato reductasa apareció con media dosis normal. Este dato se ha ratificado en posteriores investigaciones.
En 1986 demostramos que los linfocitos en la trisomía 21 son dos veces más sensibles que los normales. También es mayor la sensibilidad a las roturas cromosómicas. Estos factores concuerdan con los síntomas de la deficiencia de folato en los leucocitos.
En términos generales hay que tener presente que el metotrexate es peligroso para el cerebro humano, como se dedujo de los tratamientos de leucemia, con o sin irradiación craneal.
Aunque requiera tiempo, el método del índice mitótico posibilita un primer acercamiento a la sensibilidad específica de los linfocitos en la trisomía 21, como se comprobó con los resultados de Peeters. Se confirmó la hipersensibilidad al metotrexate y una investigación sistemática demostró que las vías de timidilato sintasa y timidina kinasa son normales.
En contraste con esa toxicidad del metotrexato, 6-mercaptopurina (inhibidor de IMP dehidrogenasa y también de adenilosuccinato sintasa) tiene, en pequeñas dosis, un efecto benéfico sobre el índice mitótico; la aracitina también tiene un efecto benéfico. Todos estos datos apuntan a una irregularidad del metabolismo del folato con un desequilibrio entre los derivados de la adenosina y la guanina, así como entre las vías de la purina y la pirimidina.
La IMP dehidrogenasa también se puede modificar con un inhibidor específico, el ácido micofenólico (MPA) un regulador natural de 2-3 difosfoglicerato (2-3 DPG) y triiodotirosina inversa (rT3). En los eritrocitos de la trisomía 21, 2-3 DPG es bajo, su síntesis está determinada por la tiroxina y rT3 también es bajo. Al estudiar tos datos preliminares en los linfocitos de un mismo paciente, muestran una estrecha correlación entre los efectos de esos tres productos.
Una posible explicación del desequilibrio observado en el metabolismo de la purina podría ser que un ligero exceso de GTP (ver biopterina) aceleraría adenilosuccinato sintasa al tiempo que disminuiría IMP deaminasa, por lo que habria más AMP disponible. Al mismo tiempo la destrucción de la homocisteína por CBS liberaría S-adenosil-homocisteína hidrolasa. Ambos efectos incrementarían la producción de adenosina (ver la síntesis de purina).
Consideraciones teóricas y observaciones clínicas
A partir de esas consideraciones se podría realizar una investigación heurística con los siguientes objetivos:
- Controlar el distiroidismo.
- Compensar los derivados anormales de la purina.
- Equilibrar las vías de la homocisteína/metionina.
- Aumentar la disponibilidad de folato o biopterina.
Datos clínicos:
Cada niño ha sido tratado con la medicación considerada óptima para su estado personal, por lo que no ha habido tratamientos sistemáticos.
Sin embargo a partir de las observaciones realizadas con la colaboración del profesor adjunto M. O. Rethoré y de los doctores M. C. de Blois, C. Pangalos, M. Peeters, M. Prieur, P. M. Sinet y O. Raoul en el Hôpital des Enfants Maldades, se han extraído algunas conclusiones, aunque escasas o parciales, sobre la tiroxina, la metionima y el ácido fólico.
Gracias a la extraordinaria cooperación de los pacientes y de sus familiares, y con el pleno consentimiento de sus dedicados padres, las exploraciones clínicas o de laboratorio alcanzan la cifra de 2.000 al año, con un total de 5.000 historiales registrados.
Cada seis meses se somete al paciente a un test psicométrico. Su progresión personal se compara paso a paso con el baremo general, establecido hace tiempo sobre cien niños con síndrome de Down (ver fig. 2)
Tras cada periodo de seis meses con una medicación dada, se calcula una eventual inflexión de la curva personal, de acuerdo con las expectativas de evolución (ver pie de fig. 2). Este parámetro expresa la mejoría o el empeoramiento eventuales de la curva personal de un niño. Por definición matemática, la inflexión tiene una expectativa cero y una desviación estándar experimental de cerca del 0,5.
Todos los ensayos se han realizado de esa manera. Cuando la inflexión media es estadísticamente diferente a cero, es señal de que el tratamiento ha modificado el desarrolle que probablemente se habría dado si no se hubiera administrado un tratamiento.
Comentario de la fig. 2
A un grupo de cien niños afectos de síndrome de Down se les hizo un seguimiento desde el primer ano de edad a los 14 años. Dos veces al año se les pasaba un test psicométrico (Brunet-Lezine primero, luego Borel Maisonny y por último Binet-Simon). El promedio de la edad mental se refleja en las ordenadas y el de la edad cronológica en las abcisas. El valor local de la desviación estándar (SD) se da en meses.
El análisis de más de 700 tests sucesivos (independientemente de los comentados aquí) demostró que cada niño sigue su trayectoria personal, que es casi paralela a la curva de la media general. Las fluctuaciones de la trayectoria de cada niño están comprendidas en una franja de sensibilidad igual a la desviación estándar de la población general.
Por ejemplo en la fig. 2, el niño tiene a los 4 años una edad mental de 3. En la siguiente revisión que se (e hizo al cabo de seis meses, se, se esperaba que siguiera en una línea coparalela a las curvas de la media y de la SD; Xe = 3a. 3m. a la edad cronológica de 4a. 6m.
En el análisis de las pruebas realizadas a los 3a. 10m., Xo, la inflexión de la curva es la siguiente:
(3a. 1Om.- 3a. 3m.)/6,5 m = +7/6,5 = 1.08
La expectativa matemática de esta inflexión (Xo-Xe)/(local D.S.) es SD local igual a cero.
Se observó que la desviación estándar de ese parámetro era del orden del 0.5, oscilando entre el 0.4 en los niños de edades comprendidas entre 5 y 12 años, y el 0.7 en los niños menores de 5 años.
Para un grupo de niños sometidos a un tratamiento dado, se puede calcular la inflexión media' (a desviación estándar (ver tablas 1,2 y 3). Si dicha inflexión media supera al doble de la desviación estándar, se considera que la medicación ha modificado la velocidad de desarrollo de la edad mental.
Fig. 2
a) Terapia con tiroxina (ver tabla 1)
La tiroxina (T4) sólo se prescribía si la TSH era alta con niveles bajos T3 o TA. La dosis, que oscilaba entre 3 meg./kg/d. a los 6 meses y 1 meg./kg/d. a partir de los doce años de edad, se ajustaba a la resultante de los cambios en los valores de TSH, T3, y T4.
Para los niños menores de 5 años se podían calcular 95 inflexiones. Siendo el C.1. medio de esta muestra 74.3+15.9, los pacientes se podían clasificar como dotados, con más de 70, y menos dotados por debajo de los 70. Los 36 menos dotados tenían una inflexión media de +0.454±0.709, significativamente mayor que +0.140±0.754, observada en 82 igualmente menos dotados de la misma edad que no recibían T4 (ni metionina). Los 59 dotados tenían una inflexión media de -0.201±0.724, que no difería de -0.062±0.720, observado en los igualmente dotados que no recibían T4 ni metionina.
Es notable la significativa diferencia entre los dotados, que lo hacían mal con tiroxina y los menos dotados, que se vieron muy benfi- con ello (t = 4.3; P << 0,001).
| Trisomía 21 | Número de períodos de 6 meses | "Inflexión mediana ±d.s. | Significado | |
|---|---|---|---|---|
| C.I. = 69 | Sin tratamiento | 82 | +0,140 ±0,754 | N.S. |
| "Menos dotado" | Trisomía | 36 | +0,454 ±0,709 | P<0,001 |
| I.C. = 70 | Sin tratamiento | 61 | -0,062 ±0.720 | N.S. |
| "Menos dotado" | Trisomía | 59 | -0.201 ±0,724 | P = 0,05 |
| I.C. = 54 | Sin tratamiento | 62 | -0,005 ±0,307 | N.S. |
| "Menos dotado" | Trisomía | 54 | -0,001 ±0,481 | N.S. |
| I.C. = 55 | Sin tratamiento | 36 | -0,189 ±0,442 | N.S. |
| "Menos dotado" | Trisomía | 12 | -0,061 ±0,389 | N.S. |
b) Tratamiento con metionina : (ver tabla 2)
Para los niños menores de cinco años que reciben metionina (61.7 mg/k/d.+21.6), sin asociación con T4 o folinato, se preveen 275 inflexiones.
Dividiendo la ni uestra por el C.I. medio (69.7+12.7) observamos en los 133 menos dotados una inflexión media de -0.381±0.777 y en los 142 dotados, de -0.183±0.655.
La diferencia es muy significativa (t = 6.53; P<<0.001), siendo cl efecto bastante favorable para los menos dotados (0.05>P>0.025) e insignificativamente desfavorable para los dotados.
En los niños mayores de 5 años se observa la misma tendencia, aunque no es significativa; para 136 menos dotados (por debajo de 55, media del C. I.) la inflexión = +0.062±0.509 y para los 150 dotados (C.I. superior a 55) inflexión = -O.O38±0.471.
| Trisomía 21 | Número de períodos de 6 meses | "Inflexión mediana ±d.s. | Significado | |
|---|---|---|---|---|
| C.I. = 69 | Sin iratamiemo | 82 | +0.140 ±0,754 | N.S. |
| "Menos dolado" | Melionina | 133 | +0,381 ±0,777 | P<0,05 |
| I.C. = 70 | Sin iraíamienío | 61 | -0,062 ±0,720 | N.S. |
| "Menos dotado" | Metionina | 142 | -0,183 ±0,655 | N.S. |
| I.C. = 54 | Sin tratamiento | 62 | +0,005 ±0,307 | N.S. |
| "Menos dotado" | Menonina | 136 | +0,062 ±0,509 | N.S. |
| I.C. = 55 | Sin tratamiento | 36 | -0,189 ±0,442 | N.S. |
| "Menos dotado" | Metionina | 150 | -0,038 ±0,471 | N.S. |
c) Tratados con ácido fólico: (ver tabla 3)
Los niños menores de 5 años a los que no se les haya administrado metionina ni T4, pueden tener 143 inflexiones.
A 69 se les administró ácido fólico a dosis moderadas, que oscilaban entre tos 5 y los 35 mg por semana y a 74 de ellos no se les dió en absoluto. La inflexión media fue+0.1514± 0.828 para el grupo con folato, frente a-0.037±0.649 para el que no lo recibió, la diferencia no fue significativa.
En los niños menores de S años se cotejaron todos los datos y se observó la misma tendencia (niños de 1 a 12 años de edad). Los 109 que recibieron folato registraron una inflexión media de +O.129±0.689 y los 172 que no recibieron folato de -O.O54±0.508. La diferencia también es significativa (t = 2.56; 0.05>P>0.01).
Ya se está realizando un análisis multivariado en una muestra más amplia, necesario para confirmar el efecto benéfico de moderadas dosis de ácido fólico y para investigar una eventual relación entre la dosis y el efecto.
| Trisomia 21 | Número de períodos de 6 meses | "Inflexión" mediana ±d.s. | Significado | |
|---|---|---|---|---|
| I.C. = 69 | Sin tratamiento | 40 | +0,093 ±0,577 | N.S. |
| "Menos dotado" | Ácido fólico | 42 | +0,I85±0,896 | N.S. |
| I.C. = 70 | Sin tratamiento | 34 | -0,190 ±0,702 | N.S. |
| "Menos dotado" | Ácido fólico | 27 | 4-0,099 ±0,649 | N.S. |
| Total | Sin tratamiento | 74 | -0,037 ±0.649 | N.S. P = 0,15 |
| Ácido fólico | 69 | +0,151 ±0,828 | N.S. P = 0,15 | |
| I.C. = 54 | Sin tratamiento | 62 | +0,005 ±0,307 | N.S. |
| "Menos dotado" | Ácido fólico | 16 | +0,094 ±0,408 | N.S. |
| l.C. = 55 | Sin tratamiento | 36 | -0,189 ±0,442 | N.S. |
| "Menos dotado" | Ácido fólico | 24 | +0,088 ±0,308 | N.S. |
| Total | Sin tratamiento | 98 | -0,066 ±0.372 | N.S. P = 0,025 |
| Ácido fólico | 40 | +0,090 ±0.346 | N.S. P = 0,025 | |
| Total general | Sin tratamiento | 172 | -0.054 ±0,508 | N.S. |
| Ácido fólico | 109 | +0,129±0,689 | N.S. P=0,01 | |
d) Terapia con ácido folínico:
Se llevó a cabo una prueba de medicación con ácido folínico (5-formil-tetrahidrofolato) en 39 pacientes severamente afectos de trisomía 21. Treinta de ellos tenían psicosis infantil y otros 9 padecían una regresión tipo Alzheimer.
De las 69 pruebas, 37 fueron favorables y 32 no, sin efectos adversos. Considerando el curso quasi inexorable de esas dos complicaciones, este resultado, aunque modesto, sugiere un efecto realmente beneficioso. Sorprendentemente se notó una relación dosis/efecto, indicio de que la dosis efectiva era bastante elevada, de 0.8 a 1 mg por kilo y día.
Conclusión
No será fácil encontrar un tratamiento para la trisomía 21.
La base química del deficit mental debe ser una alteración de un sistema fantásticamente coordinado. La metáfora de una orquesta concertada no es puramente retórica. La trisomía 21 es desconcertante. Para cada enfermedad químicamente definida de ta que se sabe que produce retraso mental, se encuentra una anomalía más o menos evidente del paso de la sensibilidad en el síndrome de Down.
Esta evidencia es, en un sentido, estimulante. Por ejemplo, podría ser que las psicosis infantiles muy regresivas que se observan a veces, fueran secuelas de un hipotiroidismo que no fué detectado y que con el tiempo se requiebro.
Lo mismo puede ocurrir con los metabolismos de la purina, la pirimidina, e( ácido fólico, la biopterina o fa metionina. Aunque es evidente que aún no podemos modificar el destino, posiblemente ya podemos evitar que empeore.
Quiero recalcar que de momento este modelo general es puramente especulativo. Aunque el razonamiento sea coherente, habrá que demostrar si la corrección de tales trastornos podrá, a la larga, aliviar la deficiencia mental.
Sr. Presidente y estimados amigos, os ruego que me perdonéis por haber dado una charla tan técnica. El objetivo era demostrar que la investigación de la patogénesis de la deficiencia mental congénita ha comenzado.
Sin duda nadie conoce la longitud del camino que queda por recorrer antes de alcanzar lo que pretendemos los entregados padres, los maestros especializados y los investigadores. Pero lo que es cierto es que, contando con la cooperación de todos los campos científicos, no repararemos en esfuerzos para devolver a los niños perjudicados en su inteligencia ese maravilloso destello que es la señal del espíritu.