Syndromes psychotiques et méthode heuristique

J. LEJEUNE

In: eds Maloine. Clinique des syndromes autistiques.(1990) pp.72-75


Sommaire

L'imprévu de la découverte vient de ce que l'homme se pose des problèmes alors que la nature n'a que des solutions. Ainsi que le disait à peu près H. Rainer, " Comme une mère à son enfant, la nature répond inlassablement aux interrogations, même les plus ingénues ; mais à question stupide, réponse inintelligible ".

Le recours n'est pas d'imaginer la solution d'avance, mais de poser la bonne question.

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L'hypothèse du réseau pensant

Sans entrer dans le détail d'une discussion déjà présentée (1) on peut remarquer que le fonctionnement cérébral impose que trois condi-tions soient remplies, qui sont également requi-ses par toutes les machines capables de simuler certaines fonctions de l'esprit. A savoir :

o Un nombre énorme de composants capables de combiner des volées d'impulsions : plus puis-sants que les " puces électroniques " les plus performantes, onze milliards de neurones sont à notre disposition.

o Un câblage logique d'une longueur considéra-ble : quelques 5 000 km pour le total des axones et dentrites visibles aux microscope optique. D'ici à la lune et retour, si l'on prend en compte le réseau des neurotubulcs visibles au microscope électronique.

o Une réponse spécifique des "portes informatiques " : l'arrivée d'un médiateur chimique, relargué de l'axone vers la membrane post synoptique, provoque l'ouverture d'un canal ionique engouffrant un par un des ions d'un certain calibre.

Curieusement, notre machine à rejeter le fortuit pour ne retenir que le déductible (c'est le propre de la raison), est un compteur de parti-cules d'une incroyable vélocité.

Maxwell n'avait donc point tort, qui postulait un petit démon agitant une petite trappe pour trier les molécules et mettre ainsi de l'ordre dans le chaos de l'Univers. Notre cerveau fonctionne sur ce principe-là .

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Les contraintes métaboliques

Pour satisfaire à ces trois nécessités, le cerveau doit pouvoir disposer à l'endroit précis, au moment voulu et en qualité suffisante des éléments suivants :

o Des monocarbones, radicaux ne comportant qu'un seul atome de carbone (d'oû leur nom) et transportés par le tetrahydrofolate, forme active de l'acide folique. Ces monocarbones sont nécessaires à la synthèse des médiateurs chimiques, à leur inactivation et à toutes les réactions de méthylation.

o Des bases puriques et pyrimidiques indispensa-bles à la production et à la maintenance de l'ADN, de l'ARN et des coenzymes. Les monocarbones jouent un rôle majeur dans ces synthèses.

o Des substances isolantes (myéline) dont la méthylation requiert aussi des mono-carbones.

o Des quantités de tubuline, pour la construction du réseau de neurotubules, et de bioptérine nécessaire aux hydroxylations aromatiques des médiateurs (sérotinine, catecholamines).

Il est possible de résumer ces notions dans la figure 7.1. La lecture de ce schéma n'est pas aisée mais le fonctionnement harmonieusement inté-gré de toutes ces voies métaboliques est stricte-ment indispensable.

L'ensemble de la pathologie génique nous révèle en effet que le blocage d'une seule de ces étapes provoque un effondrement des perfor-mances : débilité mentale, syndromes psychoti-ques etc. (voir référence (2) pour description détaillée).


Fig. 7.1

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Les maladies chimiques

Parmi les syndromes psychotiques dont la cause métabolique est connue, on peut retenir :

o La maladie de Lesh Nyhan dans laquelle le déficit en HGPRT (hypoxanthine, Guanine phosphoribosyl transférase) entraîne une synthèse exagérée des purines qui, n'étant pas récupérées par l'HGPRT, sont éliminées sous forme d'acide urique.

o La déficience en adénylo-succinatelyase de Jaeken (3) (4) qui produit un déficit d'inosine monophosphate (IMP) et d'adénosine mono-phosphate (AMP). L'hypotrophie du cervelet et surtout du vermis, signalée par Courchesne et coll. (1988) (5) chez les enfants autistiques, avait été notée chez certains de ses patients par Jaeken (4).

o La maladie de l'X fragile dans laquelle la fréquence de la lacune chromosomique dans la zone (X) (q27) est fortement influencée par la teneur en thymidine des milieux de culture. Les patients, souvent affectés de syndromes psychotiques sont partiellement améliorés par la prise d'acide folique et d'acide folinique (6) (7) (8).

o " Autismes des purines ". Il ne s'agit pas d'une entité nosologique définie mais d'une constatation : chez certains enfants autistiques on observe des excrétions nettement trop élevées d'acide urique (pour revue, cf. Coleman et Gillberg 1956 (9)).

Bien que ressortissant de mécanismes chimiques différents, ces syndromes psychotiques portant sur le métabolisme (les purines (maladie de Lesh Nyhan, maladie de Jacken, " autisme des purines ") ou de la thymidine (maladie de l'X fragile), ont pour conséquence commune de requérir un apport exagéré de monocarbones via le tétrahydrofolate.

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Les syndromes sensibles au folate

La question se pose alors de savoir si certains syndromes psychotiques pourraient être améliorés par l'administration d'acide folique.

Trois essais systématiques peuvent être discuté.

Dans la maladie de l'X fragile, une expérience déjà longue (8) permet de dire qu'en dépit des premiers indices favorables (6) l'administration d'acide folique ne modifie pas sensiblement la débilité mentale. En revanche chez les sujets particulièrement instables, agités, qui se balancent, se cognent, se frappent ou se mordent les doigts et présentent diverses stéréotypies, la médication folique apporte une amélioration, parfois discrète, parfois considérable.

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A. Syndrome autistique non précise

L'administration d'acide folique chez une vingtaine de sujets considérés comme autistiques et ne présentant ni anomalie chromosomique, ni symptôme biochimique franc, a permis d'observer deux sujets répondant indiscutablement à la médication (10). (Une fille maintenant âgée de 12 ans et un garçon âgé de 11 ans). Chez l'un et l'autre, l'arrêt de l'acide folique entraîne le retour des stéréotypies et des troubles du comportement en 3 à 4 jours chez la fille, en 3 semaines chez le garçon.

Chez l'un et l'autre la reprise du traitement fait disparaître ces symptômes dans les mêmes délais. Suivis depuis 3 ans, ces deux enfants ont l'un et l'autre subi à ce jour trois suspensions de traitement et les parents s'opposent maintenant à de nouveaux essais de sevrage, convaincus de l'utilité de cet apport vitaminique isolé. Les doses ont varié de 0,30 à 0,80 milligrammes par kilo et par jour.

Il est juste de remarquer que chez les autres patients l'acide folique aux mêmes doses a été assez rapidement abandonné par les parents qui ne constataient aucune modification favorable.

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B. Complication pseudo-alzheimer de la trisomie 21

Un syndrome pseudo-Alzheimer se développe parfois chez les sujets trisomiques 21. Classiquement il s'agit de jeunes adultes qui régressent, souvent très rapidement, et sombrent progressivement dans un marasme plus ou moins grave. Certains syndromes psychotiques compliquant la trisomie 21, évoquent cette régression pseudo-Alzheimer bien qu'ils surviennent beaucoup plus précocement, dans la première enfance.

Dans un essai, récemment publié, (11) trente neuf patients trisomiques 21 ont été traités par l'acide folinique (5-formyl tetrahydrofolate, forme commerciale: Lederfoline 50 milligrammes).

Trente d'entre eux souffraient d'une régression sévère évoquant le syndrome d'Alzheimer et neuf d'une psychose infantile grave.

Sur 69 essais de médication, 37 ont été favorables et 32 nuls. Compte-tenu de l'absence de toute thérapeutique efficace dans ces syndromes, un tel résultat n'est nullement décourageant.

L'analyse des résultats cliniques en fonction de l'administration de l'acide folinique révèle un effet de dose (11), (zone " favorable " : un milligramme par kilo, par jour).

Bien qu'il soit extrêmement difficile de quantifier précisément ces essais préliminaires, l'utilisation de l'acide folinique dans la régression pseudo-Alzheimer des patients trisomiques 21 mérite d'être soigneusement étudiée.

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Les voies de la recherche

Les quelques exemples présentés ci-dessus ne portent nullement à croire que l'acide folique, ou sa forme activée l'acide folinique, soient un traitement des syndromes psychotiques. Quelques cas favorables, même dûment enregistrés, ne fondent pas une doctrine thérapeutique.

En revanche, la parenté des lésions biochimiques répertoriées à ce jour (Leste Nyhan, Jaeken, " autisme des purines ") et les effets favorables de l'acide folique ou de l'acide folinique dans certains cas d'autisme ou dans la régression pseudo-Alzheimer ne paraissent pas devoir être considérés comme des coïncidences purement fortuites.

Le modèle heuristique le plus plausible serait alors d'étudier systématiquement les syndromes psychotiques innés, liés à un trouble métabolique défini, ou déterminés par une anomalie chromosomique précise (Syndrome 4p-, Syndrome 5p-, Syndrome 18q-, Syndrome de l'X fragile etc.).

La découverte d'une particularité commune aux patients souffrant d'un même syndrome serait d'un grand intérêt.

Plusieurs examens systématiques paraissent nécessaires :

o Contrôle des acides aminés (surtout ceux impliqués directement dans la synthèse des bases puriques et pyrimidiques et dans les transméthylations).

o Investigation des synthèses puriques et pyrimidiques (Guanine Vs. Adénine ; Inosine Vs. Cytosine ; et de leurs dérivés (Bioptérine)).

o Recherche in vitro d'une sensibilité exquise à certains antimétabolites ; le but serait de déceler des troubles caractéristiques, comparables à l'hypersensibilité des trisomiques 21 au méthotrexate (Peeters et col]. (14) (15)).

Ainsi pourrait-on juger si les considérations théoriques qui attirent l'attention sur un chapitre particulier du métabolisme cérébral, aident l'investigateur à poser d'utiles questions.


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Bibliographie

1. LEJEUNE J. - Le métabolisme des monocarbones et la débilité de l'intelligence. In Débilité mentale. J. Lejeune Edit. Masson Paris. 1983 ; 4-18.

2. LEJEUNE J. - Research on pathogeny of mental retar- in trisomy 21. In Aspect of the uses of Genetic Engineering. Oct. 12-13, 1987. Pont. Acad. Se. Rome, Commentarii III ; 31:1-18.

3, JAEKEN J., VAN DEN BERGHE G. - An infantile autistic syndrome characterised by the presence of succinyl purines in body fluids. Lancer, 1984: ?:1058-1061.

4. JAEKEN J., WADMAN S. K., DURAN M., VAN STRANG F. J., BEEMER F. A., HOLL R. A., THEUNISSEN P. M., DECOCK P., VAN DEN BERGH F., VINCENT M. F., VAN DEN BERGH G. Adenylosuccinase deficiency an inborn error of purine nucleotide synthesis Int. Symp. Hum. Purine and pyrimidine MET. San Diego (Calif.) 1985.

5. COURCHESNE E., YEUN G., COURCHESNE R., HESSELINK J. R., JERNIAGAN T. L. - Hypoplasia of cerebellar vermal lobules VI and VII in autism. N. Engl. J. Med., 1988 ; 318:1349-1354.

6. LEJEUNE J. - Site fragile Xq27 et métabolisme des monocarbones. C.R. Acad. Sc. Paris, 1980; (série D) 290:1075-1077.

7. LEJEUNE J., LEGRAND N., LAFOURCADE J., RETHORE M. 0., RAOUL 0,, MAUNOURY C. - Fragilité du chromosome X et effets de la trimethoprime. Ann. génét. Paris 1982 ; 25:149-151.

8. LEJEUNE J., RETHORÉ M. 0., de BLOIS M. C., RAVEL A. - Essai de médication par l'acide folique dans le syndrome de l'X fragile. Ann. génét. 1984, 27:230-232.

9. COLEMAN M., GILLBERG C. - Biologie des syndromes d'autisme. 1986, Maloine Ed. Paris.

10. LEJEUNE J. - Psychotic behaviour and folie acid medication. Preliminary report in two cases. J. Orthomol. Med. 1988 ; 3:11-12.

11. LEJEUNE J., RETHORÉ M. 0., de BLOIS M. C., PEETERS M. - Psychose infantile, syndrome pseudo-Alzheimer et trisomie 21. Essai de médication par l'aride folinique : rapport préliminaire. Thérapie 1989 ; 44:115-121.

12. PEETERS M., POON A., ZIPURSKI A., OLIVE D. Mongolisme et leucémie : toxicité accrue au méthotrexate. Congrès NH. Hématol. Transfusion Bordeaux 1985 ; 17.

13. PEETERS M., POON A. Down syndrome and leukemia : unusual clinical aspects and unexpected methotrexate toxicity. Eur. J. pedriatr., 1987: 146:416-422.

14. LEJEUNE J., RETHORE M. 0., de BLOIS M. C., MAUNOURY-BUROLLA C., MIR M., NICOLLE L., BOROWY F., BORGHI E., RECAN D. Métabolisme des monocarbones et trisomie 21 : sensibilité au méthotrexate. Ann. Génét., 1986; 29:16-19.