Haut
Pathogenesis of mental handicap in trisomy
21
Summary. An adequate number of nerve cells, their connection by
dendrites and axons, the transmission of information by chemical mediators are
all necessary for normal brain function. Monocarbonic acid residues, purines
and pyrimidines and tubulins and biopterin are essential to ensure that the
necessary chemical processes can take place. In trisomy 21 the metabolism is
disturbed by the enhancement of individual enzyme activities. Particular
clinical effects suggest specific therapeutic interventions. The effects can be
influenced by way of the monocarbonic acid metabolisms. The action of thyroxine
is especially interesting, as it inhibits the disintegration of monocarbonic
acids.
Zusammenfassung. Eine ausreichende Zahl von Nervenzellen, ihre
Verbindung durch Dendriten und Axone und Informationsübertragungen durch
chemische Mediatoren sind Voraussetzung für eine normale Hirnfunktion. Um die
dazu notwendigen chemischen Prozesse zu sichern, bedarf es der Synthese von
Monokarbonsäureresten, von Purinen und Pyrimidinen, von Tubulinen und
Biopterin. Bei der Trisomie 21 ist der Stoffwechsel durch Steigerung einzelner
Enzymaktivitäten gestört. Spezifische klinische Auswirkungen geben Ansätze
für gezielte therapeutische Eingriffe. Die Auswirkungen können durch
Steuerung des Monokarbonsäuremetabolismus beeinflußt werden. In dem
Zusammenhang ist die Wirkung von Thyroxin von besonderem Interesse, da es den
Abbau von Monokarbonsäuren hemmt.
Haut
Kinder mit einer Trisomie 21
Die klinischen Kennzeichen der Trisomie 21 bestehen in typischen
kraniofazialen Dysmorphien: kurze, breite Hände mit Hypoplasie der
Mittelphalanx des 5. Fingers. Herzmißbildungen, intestinale Anomalien. Allen
an einer Trisomie 21 erkrankten Kindern gemeinsam sind allgemeine Hypotonie und
mentale Behinderung.
Die in den Chromosomen enthaltene genetische Information steuert
Ablauf und zeitliche Abstimmung der Entwicklung. Jedes Gen hat eine spezifische
Aufgabe. Quantitative oder qualitative Abweichungen wirken sich in
Beschleunigung, Verlangsamung und Fehlentwicklung aus. Sicherlich sind es nur
einige unter den 1000 Genen auf dem Chromosom 21, die für gestörte zerebrale
Funktionen und verminderte Intelligenz verantwortlich sind. Diese zu erkennen,
ist eine wichtige, wenn auch schwierige Aufgabe molekulargenetischer
Forschung.
Haut
Die chromosomale Regulation
Wir könnten uns die Aufklärung multipler Gendefekte sparen, wenn wir
eine Ahnung davon hätten, wie wir ein bestimmtes Chromosom "ausschalten"
könnten, ohne die anderen zu stören. Da wir über dieses Wissen aber noch
nicht verfügen, bleibt uns nichts anderes übrig, als ganz geduldig Gen für
Gen den Inhalt des Chromosoms 21 zu entschlüsseln.
Haut
Biochemisches Schema
Drei entscheidende Bedingungen müssen erfüllt sein, damit das Gehirn
normal funktioniert [72]:
1. Eine enorme Anzahl von Komponenten, nämlich etwa 11 Mrd. Neurone
müssen vorhanden sein.
2. Eine logische Verkabelung von einer astronomischen Länge muß
bestehen. Gemessen in Dendriten und Axonen wäre dieses Netz mindestens 5000 km
lang. Geschätzt in Neurotubuli, die wahrscheinlich die intraneuronale
Vernetzung darstellen, würde es von hier bis zum Mond und zurück reichen!
3. Eine spezifische Antwort der Informations-"Türen" (die
Ionenkanäle), die durch die chemischen Überträgerstoffe geöffnet oder
geschlossen werden müssen, muß vorhanden sein. Letztere werden vom Axon
freigesetzt und modifizieren die Funktion der Ionenpumpe der postsynaptischen
Membranen.
Um diese 3 fundamentalen Bedingungen zu erfüllen, muß das Gehirn
beträchtliche Mengen synthetisieren:
a) von Monokarbonsäureresten für die Synthese der chemischen
Überträgerstoffe (z. B. Acetylcholin) sowie für deren anschließende
Inaktivierung und für alle anderen Transmethylierungsreaktionen,
b) von Purinen und Pyrimidinen für die Aufrechterhaltung der DNA und
RNA. Dieser Metabolismus erfordert ebenfalls eine Versorgung mit überwiegend
oxidierten Monokarbonsäuren,
c) von Tubulin für die Herstellung der Verkabelung und von Biopterin
für die Hydroxilierung der Überträgerstoffe.
Es ist wichtig zu wissen [44], daß die Blockade eines einzigen
Schrittes eines dieser Stoffwechselwege imstande ist, eine Debilität
hervorzurufen.
Haut
Die Gene des Chromosom 21Haut
Superoxiddismutase 1
Die erste Auswirkung der "Gendosis", die man bei der Trisomie 21
gefunden hat, war eine Erhöhung der Aktivität der Superoxiddismutase in den
Erythrozyten um den Faktor 1,5 [77].
Der ionisierte Sauerstoff O2 wird in H2O2 umgewandelt.
Wasserstoffsuperoxid wird wiederum durch ein anderes Enzym, die
Glutathionperoxidase, in Wasser umgewandelt. Ein Pseudogen dieses Enzyms liegt
auf dem Chromosom 21 [55], das Hauptgen dagegen auf dem Chromosom 3.
Eine Verminderung der Superoxidionen könnte die Indolaminoxidase
beeinträchtigen, welche die Oxidation des Tryptophans und des
Hydroxitryptophans kontrolliert und in die Synthese von Serotonin und
5-Hydroxiindolessigsäure eingreift. Dies erfolgt über das Biopterin, das
ebenfalls für die Indolaminoxidase [57] notwendig ist. Sie könnte das
Schilddrüsenhormon T3 zu schnell in das inaktive T2 überführen, und zwar
über die 5-Dejodinase, die normalerweise durch das Superoxidion inhibiert ist
[35]. Ein analoger Effekt könnte den charakteristischen Mangel an rT3
erklären [46].
Haut
Cystathionin-ß-Synthase (CBS)
Die Inaktivität der Cystathionin-ß-Synthase führt zu einer
Anhäufung von Homozystein, da dieses nicht mehr zusammen mit Serin zu
Cystathionin umgewindelt werden kann.
Kinder mit einer Homozystinurie sind groß und schlank. Ihre Finger
sind lang und haben zusätzliche Beugefalten. Dieses "arachnodaktyle"
Erscheinungsbild steht im Gegensatz zu dem gedrungenen Aspekt und den kurzen
Fingern der Kinder mit einer Trisomie 21. Das gegensätzliche Aussehen, das
feine Anomali des Homozysteins bei lindern mit einer Trisomie 21 erahnen läßt
[43], konnte 10 Jahre später durch die Lokalisation des Gens [79] auf dem
Chromosom 21 erklärt werden.
Im Falle der Homozystinurie hemmt der Überschuß an
S-Adenosylhomozystein die Transmethylasen und konkurriert mit dem
S-Adenosylmethionin.
Bei der Trisomie 21 könnte der Mangel an Homozystein (durch die
gesteigerte Aktivität der CBS [12]) die Remethylierung durch das
5-Methyltetrahydroxyfolat über das B12 vermindern und somit paradoxerweise
einen neurologischen Effekt bedingen, der dem eines Überschusses an
Homozystein gleicht. Im übrigen weiß man seit langem [29], daß Personen mit
einer Trisomie 21 Nikotinamid weniger schnell methylieren als Gesunde.
Haut
S-100-B
Das S-100-B, dessen Gen auf dem Chromosom 21 liegt, ist ein neurales
Protein, das vor allem im Hippokampus von entscheidender Bedeutung ist; es
erscheint spät im Vorderhirn [14, 88] akkumuliert im Laufe der Lernphase [36]
und ähnelt dem "Neuriten-Extensions-Faktor" [41]. Es wird durch Kalzium
verändert, hat eine große Affinität zu den Phenothiazinen [53] und bindet
Zink [3].
Zink hat neurotrope Eigenschaften [81], die möglicherweise mit der
Aktivität der "Zink-Finger-Struktur" vieler Enzyme in Verbindung stehen. Es
beeinflußt die Ausschüttung von Thyreotropin [39] und verändert den Rezeptor
des N-Methyl-K-Aspartats im Hippokampus [85]. Zink verstärkt bei der Trisomie
21 die Chemotaxis der neutrophilen Leukozyten und aktiviert die Funktion des
Immunsystems [6]; es reaktiviert die endogene Aktivität des Thymus [25], die
sonst bei der Trisomie vermindert ist [24].
Haut
Phosphofruktokinase (PFK)
Der Überschuß an PFK führt zu einer vermehrten Bildung von
Fruktose-1,6-Diphosphat. Dadurch wiederum wird die AcetylCoA-Karboxilase
aktiviert, welche die Lipidsynthese beschleunigt. Vielleicht ist dies
ursächlich für die Adipositas. Da das Protein S-100-B eine besondere
Affinität zur Fruktose-1,6-Diphosphataldolase hat [87], ein auf die PFK
folgendes Enzym, ist die Frage berechtigt, ob die Lokalisation auf dem Gen
nicht eine biochemische Logik hat.
PKF wird auch durch das NH4-Ion aktiviert, welches vor allem durch
die AMP-Desaminase im "Purin-Zyklus" entsteht [50]. Auch diese Funktion scheint
bei der Trisomie 21 gestört zu sein.
Haut
Gene für die Purinsynthese und die Modulatorrolle des
Adenosins
Bei der Trisomie 21 ist seit langem eine erhöhte
Harnsäurekonzentration im Serum bekannt [2, 27, 59]. Inzwischen sind 3
verantwortliche Gene auf dem Chromosom 21 lokalisiert worden: die Gene für die
5-Phosphoribosylglyzinamidsynthase, die Formyltransferase und die
Aminoimidazolsynthetase.
Die Purinüberproduktion erhöht den Bedarf an
Phosphoribosylpyrophosphat und damit an Ribulose-5-P, welches durch den
Nebenweg der Hexosemonophosphate erzeugt wird. Die für diesen Stoffwechselweg
erforderliche Aktivität der G-6-PDH ist bei der Trisomie 21 erhöht [78].
Ein Ungleichgewicht der Purine ist von um so größerem Interesse
als die Adenosindesaminase und die Purinnukleosidphosphorylase in den
Erythrozyten [71] und den Lymphozyten [72] erhöht sind. Es besteht ein
Überschuß an AMP [40] und ADP [51, 82] nicht aber an ATP.
Es könnte sein, daß das fröhliche Naturell der Kinder mit einer
Triso- mie 21 durch einen Adenosinüberschuß entsteht und sich damit
unterscheidet von einer Psychose durch Adenylsukzinatlyasemangel [37,38],
welcher eine verminderte AICAR und AMP-Synthese nach sich zieht. Beim
Lesch-Nyhan-Syndrom, das zu fürchterlichen Verstümmelungen führt, bewirkt
dagegen ein Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT) ein
schweres Purindefizit. Daraus könnte ein sekundärer Mangel an 10-Formyl-THF
resultieren, welcher zu einem Verlust von AICAR führt [70]. Es hat sich
herausgestellt, daß AICAR auf SCAIR folgt (SCAIR ist bei
Adenylsukzinatlyasemangel erhöht).
Da die Blockierung der Adenylsukzinatsynthase die AMP-Synthese
vermindert [84] und die des GTP erhöht, ist es naheliegend, das Gleichgewicht
zwischen den 2 Purintypen bei der Trisomie 21 intensiv zu untersuchen.
Adenosin ist ein chemischer Überträgerstoff in den zentralen und
peripheren Synapsen [20,69] mit bedeutenden pharmakologischen Wirkungen. Die
Antagonisten des Adenosins, Theophyllin [52,69,73] und Koffein [16,18,19,42]
verursachen Labilität, Reizbarkeit und Ängstlichkeit, ja sogar Krämpfe,
während die Agonisten des Adenosinrezeptors antipsychotische Eigenschaften
haben [32].
Ein Übermaß an Adenosin könnte allerdings (s. [48] Diskussion) zu
einer Hemmung der neuromuskulären Übertragung führen, zu einer verminderten
Sekretion von Wachstumshormon, zu einer teilweisen Hemmung der Lipolyse, zu
einer Instabilität der Blutzuckerregulation, zu einer verstärkten Mydriasis
nach Atropin sowie zu einer Erschlaffung der Gefäßmuskulatur und zur Livedo.
All diese Wirkungen sind bereits gut bekannte Symptome bei der Trisomie 21.
Schließlich könnte die Modulatorrolle des Adenosins irre Kleinhirn, im
Hippokampus [21] und in den vom Hypothalamus stammenden Neuronen der afferenten
trigeminalen Bahnen in der Mittelhirnregion [56] im Zusammenhang stehen mit dem
watschelnden Gang, dem Zähneknirschen und dem so häufgen Nystagmus und
vielleicht auch mit der labilen Thermoregulation des Neugeborenen.
Haut
B-Amyloid-Precursor-Protein (A4)
Das Amyloid reichert sich sowohl bei der Alzheimer-Krankheit als
senile Plaques an [10,80] als auch bei bestimmten Angiopathien [15], bei der
Störung des Thyroxintransports [34,54] und selbst bei der "Dementia
pugilistica" [33,74]. Die gleiche Anreicherung findet sich bei der Trisomie
21.
Das Gen für das Precursor-Protein A4 sowie ein Gen für die
Alzheimer-Disposition liegen auf dem Chromosom 21 [7,30]. Dennoch beobachtet
man bei den Großeltern keine erhöhte Anzahl an Alzheimer-Iranken [5]. Die
ersten 28 Aminosäuren des A4 haben als freies Polypeptid einen positiven
Einfluh auf die Vitalität von in vitro kultivierter Pyramidenneuronen aus dem
Hippokampus [86]. Damit ist die A4-Akkumulation möglicherweise ein Symptom
einer Verwertungsstörung.
Haut
Schilddrüsen-Funktionsstörung
Bourneville u. Royer haben als erste bereits 1906 eine Hypothyreose
bei einem Patienten mit einer Trisomie 21 behandelt [9]. Die häufige
Kombination dieser beiden Krankheiten veranlaßte Benda dazu, eine "thyroid
exhaustion" bei seinen Patienten zu beschreiben [4].
Neben der erhöhten Frequenz der tatsächlichen Hypothyreosen kennt
man seit 1981 [75] eine TSH--Erhöhung (s. Untersuchungen bei [46]) mit
normalem T3 und T4. 1988 wurde ein signifikanter Mangel an rT3, dem reversen,
"inaktiven" Hormon, beschrieben [46] und 1989 bestätigt [83]. Das Verhältnis
rT3/TSH, das bei Gesunden mit der T3-Konzentration hoch korreliert, weist bei
der Trisomie 21 überhaupt keine Korrelation mit dem T3 auf, so als ob der
Regelmechanismus außer Kraft gesetzt wäre (evtl. durch zu schnelle
Dejodination des rT3 in T2, s. oben).
Das Thyroxin reguliert direkt den Stoffwechsel der
Monokarbonsäuren. Es erhöht die Menge an Formylund Methyl-THF (THF =
Tetrahydrofolat) durch Aktivierung der 10-Formyl-THF-Synthase und der
5,10-Methylen-THF-Reduktase [76] und hält gleichzeitig den
Monokarbonsäurespiegel durch eine Hemmung der 10-Formyl-THF-Dehydrogenase
aufrecht, welche der Formyl-THF zu C02 und Tetrahydrofolat umwandelt und durch
Hemmung der Cystathionase [13], welche Cystathionin abbaut.
Das Methionin hat völlig entgegengesetzte Eigenschaften [76]: es
aktiviert die 10-Formyl-THF-Dehydrogenase und blockiert die
10-Formyl-THF-Synthase. Da, wie bereits erwähnt, ein CBS-Überschuß einen
Homozysteinmangel bewirkt, findet man bei der Trisomie 21 eng mit einander
verbunden. Störungen des Homozystein-, Thyroxin- und
Adenosinstoffwechsels.
Haut
Guenosin- und Biopterin-Stoffwechsel
Am Ende dieses biochemischen Exkurses soll darauf hingewiesen
werden, daß die Synthese des Tubulins, zu der GTP benötigt wird, in hohem
Maße durch die Schilddrüsenfunktion kontrolliert wird [58]. Nun sind aber der
mitotische Spindelapparat und die Neurotubuli, die wahrscheinlich das innere
Informationsnetzwerk der Neurone ausmachen, aus dem gleichen Material: dem
Tubulin. Eine Zelle muß also zwischen 2 Möglichkeiten wählen: entweder die
Tubulinmoleküle ständig zusammenzusetzen und wieder aufzulösen, um sich
vermehren zu können oder das Tubulin ein für allemal in ein persistierendes
Informationsnetz einzubauen. Tatsächlich vermehren sich die Neurone nicht
mehr, nachdem sie einmal gebildet wurden.
Vielleicht ist es gar nicht zufällig, daß es sich bei den 3
Krankheiten, die durch eine Störung der Neurotubuli chrakterisiert sind,
ausgerechnet um die Trisomie 21, die AlzheimerKrankheit und die Hypothyreose
handelt.
Das Biopterin, das vom GTP ausgehend synthetisiert wird, ist für
aromatische Hydroxilierungen unersetzlich und wird bei der Trisomie 21
unzureichend reguliert. Die zerebrale BH4-Konzentration im Urin ist vermindert
[31] und das Verhältnis Neopterin/Biopterin ist ähnlich erhöht wie bei der
Alzheimer-Krankheit [11].
Biopterin, das nach Bedarf produziert wird, und Folsäure, die mit
der Nahrung zugeführt wird, können sich in einigen Reaktionen gegenseitig
ersetzen und werden beide durch Oxidation in Form von Isoxanthopterin
eliminiert. Bei einem Kind mit Trisomie 21, das im Rahmen einer systematischen
Untersuchung große Mengen an Isoxanthopterin ausgeschieden hatte,
manifestierte sich kurze Zeit später eine schwere Hypothyreose [11]. Regelt
vielleicht die Schilddrüse den Abbau von Biopterin und Tetrahydrofolsäure zum
Isoxanthopterin? Eine solche Rolle könnte vom rT3 eingenommen werden, das
damit eine den 10-Formyl-THF vergleichbare Bedeutung einnehmen würde [46].
Haut
Untersuchungen in vitroHaut
Empfindlichkeit gegenüber Methotrexat
Nach der Entdeckung Peeters et al. [63,64], daß Kinder mit einer
Trisomie 21, die eine Leukämie entwickeln, Methotrexat in den üblichen
therapeutischen Dosen nicht tolerieren, drängte sich die Untersuchung des
Stoffwechsels der Monokarbonsäuren bei der Trisomie 21 praktisch auf. 1986
konnten wir zeigen [45], daß Lymphozyten von Kindern mit Trisomie 21 doppelt
so empfindlich auf Methotrexat reagierten, das dem Kulturmedium zugefügt war,
als normale Lymphozyten. Chromosomenbrüche nahmen in gleichem Ausmaß zu
[8,68].
Die klinische Überempfindlichkeit [26,28,65] und die Toxizität in
vitro [60,62] sind heute vielfach bestätigt. Der Thymidinstoffwechsel ist
dagegen normal [62].
Haut
6-Mercaptopurinresistenz
Im Gegensatz zur Toxizität des Methotrexats haben geringe Dosen von
6-Mercaptopurin [61] und Aractin [67] einen leicht positiven Effekt. Angesichts
der Anomalien des Bioptrins (s. oben) und der Interaktion zwischen Adenosin und
Homozystein liegt es nahe, ein mögliches Ungleichgewicht zwischen den beiden
Stoff wechselwegen anzunehmen, die zum Adenin bzw. zum Guanin führen. Dagegen
scheint die IMP-Dehydrogenase, die die Weichenstellung vorn Inosinmonophosphat
an kontrolliert, sehr genau reguliert zu sein. Es besteht eine hohe Korrelation
[66] zwischen der Wirkung eines spezifischen Antimetaboliten [49], der
Mykophenolsäure (MPA), der eines natürlichen Modulators, dem
2,3-Diphosphoglyzerat (2,3-DPG) und der des rT3, welches ein anderer
natürlicher Modulator sein könnte. Sowohl das 2,3-DPG [40,51] als auch das
rT3 [48] sind bei der Trisomie 21 vermindert, und von der 2,3-DPG-Synthese
weiß man, daß sie von der Schilddrüse gesteuert wird. Hier wird aufs neue
eine biochemische Konvergenz deutlich. Sie zeigt die hochgradige Integration
aller regulierenden Mechanismen.
Haut
Klinische Beobachtungen
Danach ergeben sich für die Trisomie 21 Therapieansätze auf
folgenden 4 Gebieten:
- Schilddrüsenfunktion,
- Purinintermediärstoffwechsel,
- Gleichgewicht zwischen Methionin, Homozystein und Adenosin,
- Folsäure- und Biopterinstoffwechsel.
Da jegliches klinische "Experiment" ausgeschlossen ist, können wir
lediglich auf etwa 5000 Krankengeschichten zurückgreifen, die in der
Spezialsprechstunde gesammelt wurden.
Da die Therapieform jeweils in Abhängigkeit vom Zustand des
jeweiligen Kindes gewählt wurde, können wir nur Tendenzen aufzeigen. Auch
wenn diese Tendenzen statistisch signifikant sind, kann man sie nicht als
allgemeinen Beweis einer günstigen Wirkung jener Therapieform ansehen. Sie
dienen eher als Hinweise, die Forschung in dieser Richtung weiterzuführen.
Haut
Wirkungen des Thyroxins
Tetrajodthyronin (T4) wurde nur den Kindern verschrieben, bei denen
das TSH erhöht und das T3 und T4 erniedrigt waren. Die Dosis variierte
zwischen 3 ug/kg KG und Tag mit 6 Monaten und 1 ug/kg KG und Tag jenseits des
12. Lebensjahres.
Ein günstiger Effekt des Thyroxins auf die geistige Entwicklung
ließ sich innerhalb von 6 Monaten nachweisen. Er war bei den weniger begabten
Kindern ausgeprägter (p < 0,001). Bei Kindern über 5 Jahren war diese
Tendenz nicht nachweisbar.
Haut
Wirkungen des Methionins
Das Methionin wurde in einer mittleren Dosis von 61,7 mg/kg KG und
Tag unabhängig von Thyroxin und Folsäure verabreicht. Auch hier schienen bei
den kindern unter 5 Jahren die "weniger begabten" mehr von der Methioningabe zu
prifitieren (p < 0,05) als die begabteren, welche keinen Unterschied
zwischen "therapiert" und "nichttherapiert" aufwiesen.
Haut
Wirkungen der Folsäure
Die Wirkung auf Folsäure ist wegen der großen Variationsbreite der
Dosierung (von 5-300 mg pro Woche) und der häufig erfolgten Kombination mit
anderen Medikamenten besonders schwierig zu analysieren. Eine günstige
"Tendenz" ist für die Kinder unter 5 Jahren nicht signifikant, wohl aber für
die über 5 Jahre alten Kinder.
Eine multivariante Studie in einem wesentlich größeren Kollektiv
wäre deshalb nötig, um diese Tendenzen zu präzisieren und einen eventuellen
Dosiseffekt zu erfassen.
Haut
Wirkung der Folinsäure
Folinsäure (5-Formyltetrahydrofolsäure) wurde 39 schwer
betroffenen Kindern mit einer Trisomie 21 verschrieben, von denen 30 an einer
vorzeitigen regressiven Psychose und 9 an einer sekundären Verschlechterung
vom Typ Alzheimer litten.
Einige Kinder wurden mehrfach therapiert, so daß insgesamt 69
Therapieversuche ausgewertet werden konnten. Davon zeigten 37 eine günstige,
32 jedoch überhaupt keine Wirkung. In Anbetracht der Tatsache, daß die
Entwicklung quasi unerbittlich auf Komplikationen dieser Art hinausläuft,
scheint das bescheidene Resultat doch einen günstigen Effekt anzudeuten. Diese
Möglichkeit wird durch die unerwartete Beobachtung eines signifikanten
Dosiseffekts verstärkt. Die günstigste Dosis scheint in der Gegend um 1 mg/kg
KG und Tag zu liegen. Eine solche pharmakologische Dosis ist weit entfernt von
den üblichen Vitamindosen.
Haut
Vorläufige Schlußfolgerungen
Es wäre absolut verfrüht, den Schluß zu ziehen, daß schon heute
gesicherte Empfehlungen für eine Therapie der Trisomie 21 ausgesprochen werden
können. Die oben aufgezeigten "Tendenzen" sind nur als Hinweise zu verstehen,
in welche Richtung die Forschung verfolgt werden sollte.
Es ist dennoch naheliegend, von nun an eine sorgfältige Überwachung
der Schilddrüse ins Auge zu fassen, um eine Hypothyreose frühzeitig zu
erkennen und somit möglicherweise verheerende Folgen zu verhindern. Die eher
seltenen Fälle von ausgeprägtem Schwachsinn, kombiniert mit psychotischer
Symptomatik, führen zu den sogenannten "neurologischen Kretins", im
Unterschied zu den "myxödematischen Kretins", und doch trifft man sie in den
gleichen Populationen finit endemischem Kretinismus [17]. Auch die
Pseudo-Alzheimer-Regression könnte eingedämmt werden, indem man den
Monokarbonsäuremetabolismus ins Gleichgewicht zu bringen versucht, sobald die
ersten Symptome erkannt sind.
Diese beiden Möglichkeiten, gewiß sehr bescheiden in ihren
Resultaten, sind ein erster Hinweis darauf, daß eine durchdachte Medikation
der Trisomie 21 ein vernünftiges Ziel ist, welches man versuchen sollte, zu
erreichen.
Haut
Literatur
1. Allore R, O'Hanlon D, Price R, Neilson K, Willard HF, Cox DR, Marks
A, Dunn RJ (1988) Gene encoding the beta submit of S 100 protein is an
chromosome 21: implications for Down' syndrome. Science 239:1311-1313
2. Appelton MD, Haab W, Burti U, Orsulak PJ (1970) Plasma urate-levels
in mongolism. Am J Ment Defic 74:196-199
3. Baudier J, Haglid K, Haiech J, Gerard D (1983) Zinc ion binding to
human brain calcium binding proteins, calmodulin, and S100ß protein. Biochem
Biophys Res Commun 114:1138-1146
4. Bende CE (1969) Down's syndrome: mongolism and its management.
Grune & Stratton, New York
5. Berr C, Borghi E, Rethoré MO, Lejeune J, Alperovitch A (1989)
Absence of familial association between dementia of Alzheimer type and Down
Syndrome. Am J Med Genet 33:545-555
6. Björksten B, Bäck O, Gustavson KH, Hallmans G, Hägglof B,
Tärnik A (1980) Zinc and immune function in Downs syndrome. Acta Paediatr
Scand 69:183-187
7. Blanquet V, Goldgaber D, Turleau C, Créau-Goldberg N, Delabar J,
Sinet PM, Roudier M, Grouchy J de (1987) The beta amyloid protein (AD-AP) CDNA,
hybridizes in normal and Alzheimer individuals near the Interface of 21q21 and
21q22.1. Ann Genet (Paris) 30:68-69
8. Borghi E, Recan D, Rethoré M0, Blois MC de, Peeters M, Lejeune J
(1987) Chromosomal breaks in trisomy 21: Increased sensitivity to methotrexate
(personal communication)
9. Bourneville DM, Foyer M (1906) Imbécili-té prononcée
congénitale (type mongolien): Traitement thyroidien. Arch Neurol
22:425-456
10. Broeckhoven C van, Hardy JA (1987) Fallure of familial Alzheimer's
disease aegregate with the A4 amyloid gene in several european families. Nature
329:153-157
11. Cattell RJ, Hamon CGB, Corbett JA, Lejeune J, Blair JA. (1989)
Neopterin: biopterin ratios in Down's syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry
52:1015-1016
12. Chadefaux B, Rethoré M0, Raoul 0, Ceballos I, Poissonnier M,
Gilgenkrantz S, Allard (1985) Cystathionine beta synthase: Gene dosage effect
in trisomy 21. Biochem Biophys Res Commun 128:1-10
13. Chatagner F, Durieu-Trautmann O, Rain MC (1967) Effects of
puromycin and actinomycin D an the increase of cystathionase and cysteine
sulphinic acid decarboxylase activities in the liver of thyroidectomized rats.
Nature 214:88-90
14. Cicero TJ, Ferrendelli JA, Suntzeff V, Moore BW (1972) Regional
changes in CNS levels of the S-100 and 14-3-2 Proteins during development and
aging of the mouse. J Neurochem 19:2119-2125
15. Coria F, Prelli F, Castano EM, Larrondo-Lillo M, Femandez-Gonzales
J, Van Duinen SG, Bots GT, Luyendijk W, Shelanski ML, Frangiowe B (1988) B
protein deposition: a pathogenetic link between Alzheimer's disease and
cerebral amyloid angiopathie. Brain Res 463:187-191
16. Corradetti R, Pedata F, Pepeu G, Vannucchi MG (1986) Chronic
caffeine treatment reduces caffeine but not Adenosine effects an cortical
acetylcholine release. Br J Pharmacoe 88:671-676
17. Delange FM (1986) Endemic cretinism. In: Ingbar SH, Braverman LE
(eds) The Lyroid Lippincott, Philadelphia, pp 722-734
18. Delon RE, Phillis JW, Barraco RA (1985). A possible role of
endogenous adenosine in the sedative action of meprobamale. Eur J Pharmacol
118:359-362
19. Dragunow M, Goddard GV, Laverty R (1985). Is adenosine an
endogenous anticonvulsant. Epilepsia 26:480-487
20. Dunwiddie TV (1985) The physiological roles of adenosine in the
central nervous System. Int Rev Neurobiol 27:63-139
21. Dunwiddie TV, Proctor WR (1986) Mechanisms underlying responses to
adenosine in the central nervous system. Pflügers Arch [Suppl] 1:407-541
22. Ellis WG, McCulloch JR, Corley CL (1974) Presenile dementia in
Down's syndrome: Ultrastructural identity with Alzheimer's disease. Neurology
24:101 106
23. Escamilla RE (1942) Carotinemia in mysoedema explanation of the
typical slightly icteric tint. J Clin Endocrinol Metab 2:33-35
24. Fabris N, Mocchegrany E, Mariotti S, Pacini F, Pinchera A (1986)
Thyroid function modulate thymic endocrine activity. J Clin Endocrinol
Metabolism 62:474
25. Franceschi C, Chiricolo M, Licastro J, Zannotti M, Masi M;
Mocchegiani E, Fabris N (1988) Oral zinc supplementation in Down's Syndrome:
restoration of thymic endocrine activity and of some immune defeets. J Ment
Defic Res 32
26. Frankel LS, Pullen J, Boyett J, Eastment C, Ragab A, Hvizdala E,
Berry D, Sexauer C, Crist W, Vietti T (1986) Excessive drug toxicity in
children wich Down's syndrome (D) treated for acute lymphatic leukemia (ALL)
despite similarity of clinical an biological features of other patients. Proc
ASCO 5:161(631)
27. Fuller RW, Luce M, Mertz ET (1962) Serum uric acid in mongolism.
Science 137:868
28. Garre ML, Relling MV, Kalwinsky D, Dodge R, Crom WR, Abromowitch
M, Pui CH, Evans WE (1987) Pharmacokinetics and toxicity of methotrexate in
children with Down syndrome and acute lymphocytic leukemia. J Pediatr
111:606-612
29. Gershof SN, Hegsted DM, Trulson MF (1958) Metabolic studies of
mongoloids. Am J Clin Nutr 6:526-530
30. Goldgaber D, Lerman MI, McBride OW, Saffiotti U, Gajdusek DC
(1987) Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brain
amyloid of Alzheimer's disease. Science 235:877-880
31. Hamon CGB, Blair JA (1987) Tetrahydrobiopterin metabolism in
disease. In: Taylor, Francis (eds) Unconjugated pterins in neurobiology.
London, pp 201-213
32. Heffner TG, Downs DA, Bristol JA, Bruns RF et al (1985)
Antipsychoticlike effects of adenosine receptor agonists. Pharmacologist
27:293
33. Heyman A, Wilkinson WE, Hurwitz BJ et al (1983) Alzheimer's
disease; genetic aspects and associated clinical disorders. Ann Neurol
14:507-516
34. Holmgren G, Haettner E, Nordenson I, Sadgren O, Steen L, Lundgren
E (1988) Homozygosity for the transthyretin met3o - gene in two swedish sibs
with familial amyloidotic polyneuropathy. Clin Genet 34:333-338
35. Huang FS, Boado RJ, Chopra IJ, Solomon DH, Teco GNC (1987) The
effect of free radicals an hepatic 5'monodeiodination of thyroxine and 3,3',5'
triiodothyronine. Endocrinology 121:498-503
36. Hyden H, Lange PW (1970) S-100 brain Protein: correlation with
behaviour. Proc Natl Acad Sci USA 67:1959-1966
37. Jaeken J, Berghe G van den (1989) Screening for inborn errors of
purine synthesis. Lancet I:500
38. Jaeken J, Wadman SK, Duran M, Sprang FJ van, Beemer FA, Holl RA,
Theusissen PM, Cock P de, Bergh F van den, Vincent MF, Berghe C van den (1988)
Adenylosuccinase deficiency: an inborn error of purine nucleotide synthesis.
Eur J Pediatr 148:126-131
39. Jordan D, Suck C, Veisseire M, Chazot G (1986) Zinc may plag a
role in the regulation of thyrotropin function. Horm Res 24:263-268
40. Kedziora J, Rodriguez-Paris J, Bartosz G, Lukaszewicz R, Leyko W
(1982) Glycolytic defect in Down's syndrome erythrocytes: may concern aldolase
but not glyceraldehyde -3-Phosphate dehydrogenase. IRCS Med Sci 10:391
41. Klingman D, Marshak DR (1985) Purification and characterization of
a neurite extension factor from bovine brain. Proc Natl Acad Sei USA
82:7136-7139
42. Kostopoulos G, Veronikis DK, Efthimiou I (1987) Caffeine blocks
absence seizures in the tottering mutant mouse. Epilepsia 28 [4]:415-420
43. Lejeune J (1975) Réflexions sur la débilité de l'intelligence
des enfants trisomiques 21. Pont Acad Sci Rome Commentarii III 9:1-12
44. Lejeune J (1983) Le métabolisme des monocarbones et la débilité
de l'intelligence. Dans: Lejeune J (ed) débilité mentale. Masson, Paris, pp
4-18
45. Lejeune J, Rethoré MO, Blois MC de, Maunoury-Burolla C, Mir M,
Nicolle L, Borowy F, Borghi E, Recan D (1986) Métabolisme des monocarbones et
trisomie 21: sensibilité au methotrexate. Ann Génét 29:16-19
46. Lejeune J, Peeters M, Blois MC de, Bergere M, Grillot A, Rethoré
MO, Vallée G, Izembart M, Devaux JP (1988): Fonction thyroidienne et trisomie
21. Excès de TSH et déficit en rT3. Ann Genet (Paris) 31:137-143
47. Lejeune J, Rethoré MO, Blois MC de, Peeters M (1989) Psychose
infantile, syndrome pseudo Alzheimer et trisomie 21. Essai de médication par
l'acide folinique: rapport préliminaire. Therapie 44:115-121
48. Lejeune J (1990) Pathogenesis of mental deficiency in trisomy 21.
Am J Med Genet 37
49. Lowe JK, Brox L, Henderson JF (1977) Consequences of inhibition of
guanine nucleotide synthesis by mycophenolic acid and virazole. Cancer Res
37:736-743
50. Lowenstein JM (1972) Ammonia production in muscle and other
tissues: the purine nucleotide cycle. Physiol Rev 52:382-414
51. Magnani M, Stocchi V, Novelli G, Dacha N, Fornaini G (1987) Red
blood cell glucose metabolism in Down's syndrome. Clin Physiol Biochem
5:9-14
52. Marangos PJ, Boulenger JP (1985) Basic and clinical aspect of
adenosinergic neuromodulation. Neurosci Biobehav Rev 9:421-430
53. Marshak DR, Watterson DM, Eldik LJ van (1981) Calcium dependent
intracion of S 100b, troponin C, and calmodulin with an immobilized
phenothiazine. Proc Natl Acad Sci USA 78:6793-6797
54. Mascarenhas Saraiva MJ, Costa PP, Groodman Dewitt S (1986) Genetic
expression of a transthyretin mutation in typical and late-onset protuguese
families with familial amyloidotic polyneuropathy. Neurology 36:1413-1417
55. McBride OW, Lee BJ, Hatfield DL, Mullerrbach G (1988) Glutathione
peroxidase gene maps an human chromosomes 3, 21 and X. Faseb J 2A:1001
56. Nagy JI, Buss M, Daddona PE (1986) On the innervation of
trigeminal mesencephalic primary afferent neurons by adenosine deaminase
containing projections from the hypothalamus in the rat. Neuroscience
17:141-156
57. Nishikimi M (1975) A function of tetrahydropteridines as cofactors
for indoleamine2-3 dioxygenase. Biochem Biophys Res Commun 63:92-98
58. Nunez J (1985) Microtubules and brain development: the effects of
thyroid hormones. Neurochem Int 7:959-968
59. Pant SS, Moser HW, Krane SM (1968) Hyperuricemia in Down's
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 28:472-478
60. Peeters M, Poon A (1987) Down syndrome and leukemia unusual
clinical aspects and unexpected methotrexate sensitivity. Eur J Pediatr
146:416-422
61. Peeters M, Lejeune J (1989) Beneficial effect of 6 mercaptopurine
an the mitotic Index of trisomy 21 lymphocytes: implication for future
research. Ann Genet (Paris) 32:21-25
62. Peeters M, Lejeune J (1989) Methotrexate toxicity in Down
syndrome: investigation of thymidylate synthetase and thymidine kinase
pathways. Abstr IV Int Down Syndrome Conv, p 57, Jérusalem, March
19th-24th
63. Peeters M, Poon A, Zipursky A, Olive D (1985) Mongolisme et
leucémie: toxicité accrue au méthotrexate. Congrès national d'hématologie
et de transfusion sanguine Bordeaux, p 17
64. Peeters M, Poon A, Zipursky A, Olive D (1985): Down's syndrome and
leukemia: unusual clinical presentation: unexpected methotrexate sensitivity.
Eur J Pediatr 144:115
65. Peeters M, Poon A, Zipursky A, Lejeune J (1986) Toxicity of
leukemia therapy in children with Down syndrome. Lancet II:1279
66. Peeters M, Rethoré MO, Kermadec S de, Lejeune J (1989)
Correlation between the effects of rT3 and IMP dehydrogenase inhibitors in
normal and trisomie 21 lymphocyte cultures. Ann Genet (Paris) 32:211-213
67. Peeters M, Rethoré MO, Lejeune J (1989) In vitro sensitivity of
trisomy 21 lymphocytes to chemotherapy: implications for future research. Abstr
Intern Symp Trisomy 21, Rome, Mai 21 th--24th
68. Pelz L, Götz J, Krüger G, Witt G (1988) Increased
methotrexate-induced chromosome breakage in patients with free trisomy 21 and
their parents. Hum Genet 81:38-40
69. Phillis JW, Wu PH (1981) The role of adenosine and its nucleotides
in central synaptic transmission. Prog Neurobiol 16:187-239
70. Pignero A, Giliberti P, Tancredi F (1978) Effect of the treatment
with folic acid an urinary excretion pattern of aminoimidazole-carboxamide in
the Lesch-Nyhan syndrome. In: Perspectives in inherited metabolic Diseases,
vol. I
71. Puukka R., Puukka M, Leppilampi M, Linna CI, Kouvalainen K (1982)
Erythrocyte adenosine deaminase, purine nucleoside phosphorylase and
phosphoribosyl transferase activity in patients with Down's syndrome. Clin Chim
Acta 126:275-281
72. Puukka R, Puukka M, Perkkila L, Kouvalainen K (1986) Levels of
some purine metabolizing enzymes in lymphocytes from patients with Down's
syndrome. Biochem Med Metab Biol 36:45-50
73. Rachelefsky GS, Wo J, Adelson J, Mickey R, Spectors L, Katz RM,
Siegel SC, Rohr AS (1986) Behaviour abnormalities and poor school performance
due to theophylline use. Pediatrics 78:1133--1138
74. Roberts GW (1988) Immunochemistry of neurofibrillary tangles in
dementia pugilistica and Alzheimer disease: evidence for common genesis. Lancet
II:1456-1457
75. Samuel AM, Krishna Murphy DS, Kadival GV et al (1981) Thyroid
function studier in Young Down syndrome. Indian J Med Res 73:223-227
76. Shane B, Stokstad EL (1985) Vit. B12-folate interrelationships.
Ann Rev Nutr 5:115-141
77. Sinet PM, Allard D, Lejeune J, Jerome J (1974) Augmentation
d'activité de la Superoxyde dismutase erythrocytaire dans la trisomie pour le
chromosome 21. CR Acad Sci 278 D:3267-3270
78. Sinet PM, Lejeune J, Jerome H (1979) Trisomy 21 (Down's syndrome)
glutathione peroxydase, hexose monophosphate shunt and IQ. Life Sci
24:29-34
79. Skoby F (1985) Homocystinuria. Acta Paediatr Scand [Suppl] 321
80. St George-Hyslop PH, Tanzi R, Gusella JE (1987) The genetic defect
causing familial Alzheimer's disease maps an chromosome 21. Science
235:885-890
81. Stewart GR, Frederickson CJ, Howell GA, Gage FH (1984) Cholingeric
denervationinduced increase of chelatable zinc in mossy-Fiber region of the
hippocampal Formation. Brain Res 290:43-51
82. Stocchi V, Magnani M, Cucchiarini L, Novelli G, Dallapiccola B
(1985) Red blood cell adenirre nucleotides abnormalities in Down Syndrome. Am J
Med Genet 20:131-135
83. Stoll C, Alembik Y, Dott B (1989) Down Syndrome children have a
decreased reverse triiodothyrosine level. Am J Hum Genet 45:A92
84. Ullman B, Clift SM, Cohen A, Gudas LJ, Levinson BB, Wormsted MA,
Martin DW (1979) Abnormal regulation of de novo purine synthesis and purine
salvage in a culture mouse T-cell lymphoma mutant partially deficient in
adenylosuccinate synthetase. J Cell Physiol 99:139-152
85. Weiss JH, Koh JY, Christine CH, Choi DW (1989) Zinc and LTP.
Nature 338:212
86. Whitson JS, Selkoe DJ, Cotman CW (1989) Amyloid ß Protein
enhances the survival of hippocampal neurons in vitro. Science
243:1488-1490
87. Zimmer DB, Eldik LJ van (1986) Identification of a molecular
target for the calcium modulated Protein S 100. Fructose-1.6-biphosphate
aldolase. J Biol Chem 261:11424-11428
88. Zuckeruran JE, Herschman HR, Levine L (1970) Appearance of a brain
specific antigen (the S--100 Protein) during human foetal development. J
Neurochern 17:247-251
|