Zur Pathogenese der Debilität bei der Trisomie 21*.

J. Lejeune

Thema des Monats - Monatsschrift Kinderheilkunde (1991)139: 655-661 © Springer-Verlag 1991.


Sommaire

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Pathogenesis of mental handicap in trisomy 21

Summary. An adequate number of nerve cells, their connection by dendrites and axons, the transmission of information by chemical mediators are all necessary for normal brain function. Monocarbonic acid residues, purines and pyrimidines and tubulins and biopterin are essential to ensure that the necessary chemical processes can take place. In trisomy 21 the metabolism is disturbed by the enhancement of individual enzyme activities. Particular clinical effects suggest specific therapeutic interventions. The effects can be influenced by way of the monocarbonic acid metabolisms. The action of thyroxine is especially interesting, as it inhibits the disintegration of monocarbonic acids.

Zusammenfassung. Eine ausreichende Zahl von Nervenzellen, ihre Verbindung durch Dendriten und Axone und Informationsübertragungen durch chemische Mediatoren sind Voraussetzung für eine normale Hirnfunktion. Um die dazu notwendigen chemischen Prozesse zu sichern, bedarf es der Synthese von Monokarbonsäureresten, von Purinen und Pyrimidinen, von Tubulinen und Biopterin. Bei der Trisomie 21 ist der Stoffwechsel durch Steigerung einzelner Enzymaktivitäten gestört. Spezifische klinische Auswirkungen geben Ansätze für gezielte therapeutische Eingriffe. Die Auswirkungen können durch Steuerung des Monokarbonsäuremetabolismus beeinflußt werden. In dem Zusammenhang ist die Wirkung von Thyroxin von besonderem Interesse, da es den Abbau von Monokarbonsäuren hemmt.

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Kinder mit einer Trisomie 21

Die klinischen Kennzeichen der Trisomie 21 bestehen in typischen kraniofazialen Dysmorphien: kurze, breite Hände mit Hypoplasie der Mittelphalanx des 5. Fingers. Herzmißbildungen, intestinale Anomalien. Allen an einer Trisomie 21 erkrankten Kindern gemeinsam sind allgemeine Hypotonie und mentale Behinderung.

Die in den Chromosomen enthaltene genetische Information steuert Ablauf und zeitliche Abstimmung der Entwicklung. Jedes Gen hat eine spezifische Aufgabe. Quantitative oder qualitative Abweichungen wirken sich in Beschleunigung, Verlangsamung und Fehlentwicklung aus. Sicherlich sind es nur einige unter den 1000 Genen auf dem Chromosom 21, die für gestörte zerebrale Funktionen und verminderte Intelligenz verantwortlich sind. Diese zu erkennen, ist eine wichtige, wenn auch schwierige Aufgabe molekulargenetischer Forschung.

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Die chromosomale Regulation

Wir könnten uns die Aufklärung multipler Gendefekte sparen, wenn wir eine Ahnung davon hätten, wie wir ein bestimmtes Chromosom "ausschalten" könnten, ohne die anderen zu stören. Da wir über dieses Wissen aber noch nicht verfügen, bleibt uns nichts anderes übrig, als ganz geduldig Gen für Gen den Inhalt des Chromosoms 21 zu entschlüsseln.

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Biochemisches Schema

Drei entscheidende Bedingungen müssen erfüllt sein, damit das Gehirn normal funktioniert [72]:

1. Eine enorme Anzahl von Komponenten, nämlich etwa 11 Mrd. Neurone müssen vorhanden sein.

2. Eine logische Verkabelung von einer astronomischen Länge muß bestehen. Gemessen in Dendriten und Axonen wäre dieses Netz mindestens 5000 km lang. Geschätzt in Neurotubuli, die wahrscheinlich die intraneuronale Vernetzung darstellen, würde es von hier bis zum Mond und zurück reichen!

3. Eine spezifische Antwort der Informations-"Türen" (die Ionenkanäle), die durch die chemischen Überträgerstoffe geöffnet oder geschlossen werden müssen, muß vorhanden sein. Letztere werden vom Axon freigesetzt und modifizieren die Funktion der Ionenpumpe der postsynaptischen Membranen.

Um diese 3 fundamentalen Bedingungen zu erfüllen, muß das Gehirn beträchtliche Mengen synthetisieren:

a) von Monokarbonsäureresten für die Synthese der chemischen Überträgerstoffe (z. B. Acetylcholin) sowie für deren anschließende Inaktivierung und für alle anderen Transmethylierungsreaktionen,

b) von Purinen und Pyrimidinen für die Aufrechterhaltung der DNA und RNA. Dieser Metabolismus erfordert ebenfalls eine Versorgung mit überwiegend oxidierten Monokarbonsäuren,

c) von Tubulin für die Herstellung der Verkabelung und von Biopterin für die Hydroxilierung der Überträgerstoffe.

Es ist wichtig zu wissen [44], daß die Blockade eines einzigen Schrittes eines dieser Stoffwechselwege imstande ist, eine Debilität hervorzurufen.

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Die Gene des Chromosom 21

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Superoxiddismutase 1

Die erste Auswirkung der "Gendosis", die man bei der Trisomie 21 gefunden hat, war eine Erhöhung der Aktivität der Superoxiddismutase in den Erythrozyten um den Faktor 1,5 [77].

Der ionisierte Sauerstoff O2 wird in H2O2 umgewandelt. Wasserstoffsuperoxid wird wiederum durch ein anderes Enzym, die Glutathionperoxidase, in Wasser umgewandelt. Ein Pseudogen dieses Enzyms liegt auf dem Chromosom 21 [55], das Hauptgen dagegen auf dem Chromosom 3.

Eine Verminderung der Superoxidionen könnte die Indolaminoxidase beeinträchtigen, welche die Oxidation des Tryptophans und des Hydroxitryptophans kontrolliert und in die Synthese von Serotonin und 5-Hydroxiindolessigsäure eingreift. Dies erfolgt über das Biopterin, das ebenfalls für die Indolaminoxidase [57] notwendig ist. Sie könnte das Schilddrüsenhormon T3 zu schnell in das inaktive T2 überführen, und zwar über die 5-Dejodinase, die normalerweise durch das Superoxidion inhibiert ist [35]. Ein analoger Effekt könnte den charakteristischen Mangel an rT3 erklären [46].

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Cystathionin-ß-Synthase (CBS)

Die Inaktivität der Cystathionin-ß-Synthase führt zu einer Anhäufung von Homozystein, da dieses nicht mehr zusammen mit Serin zu Cystathionin umgewindelt werden kann.

Kinder mit einer Homozystinurie sind groß und schlank. Ihre Finger sind lang und haben zusätzliche Beugefalten. Dieses "arachnodaktyle" Erscheinungsbild steht im Gegensatz zu dem gedrungenen Aspekt und den kurzen Fingern der Kinder mit einer Trisomie 21. Das gegensätzliche Aussehen, das feine Anomali des Homozysteins bei lindern mit einer Trisomie 21 erahnen läßt [43], konnte 10 Jahre später durch die Lokalisation des Gens [79] auf dem Chromosom 21 erklärt werden.

Im Falle der Homozystinurie hemmt der Überschuß an S-Adenosylhomozystein die Transmethylasen und konkurriert mit dem S-Adenosylmethionin.

Bei der Trisomie 21 könnte der Mangel an Homozystein (durch die gesteigerte Aktivität der CBS [12]) die Remethylierung durch das 5-Methyltetrahydroxyfolat über das B12 vermindern und somit paradoxerweise einen neurologischen Effekt bedingen, der dem eines Überschusses an Homozystein gleicht. Im übrigen weiß man seit langem [29], daß Personen mit einer Trisomie 21 Nikotinamid weniger schnell methylieren als Gesunde.

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S-100-B

Das S-100-B, dessen Gen auf dem Chromosom 21 liegt, ist ein neurales Protein, das vor allem im Hippokampus von entscheidender Bedeutung ist; es erscheint spät im Vorderhirn [14, 88] akkumuliert im Laufe der Lernphase [36] und ähnelt dem "Neuriten-Extensions-Faktor" [41]. Es wird durch Kalzium verändert, hat eine große Affinität zu den Phenothiazinen [53] und bindet Zink [3].

Zink hat neurotrope Eigenschaften [81], die möglicherweise mit der Aktivität der "Zink-Finger-Struktur" vieler Enzyme in Verbindung stehen. Es beeinflußt die Ausschüttung von Thyreotropin [39] und verändert den Rezeptor des N-Methyl-K-Aspartats im Hippokampus [85]. Zink verstärkt bei der Trisomie 21 die Chemotaxis der neutrophilen Leukozyten und aktiviert die Funktion des Immunsystems [6]; es reaktiviert die endogene Aktivität des Thymus [25], die sonst bei der Trisomie vermindert ist [24].

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Phosphofruktokinase (PFK)

Der Überschuß an PFK führt zu einer vermehrten Bildung von Fruktose-1,6-Diphosphat. Dadurch wiederum wird die AcetylCoA-Karboxilase aktiviert, welche die Lipidsynthese beschleunigt. Vielleicht ist dies ursächlich für die Adipositas. Da das Protein S-100-B eine besondere Affinität zur Fruktose-1,6-Diphosphataldolase hat [87], ein auf die PFK folgendes Enzym, ist die Frage berechtigt, ob die Lokalisation auf dem Gen nicht eine biochemische Logik hat.

PKF wird auch durch das NH4-Ion aktiviert, welches vor allem durch die AMP-Desaminase im "Purin-Zyklus" entsteht [50]. Auch diese Funktion scheint bei der Trisomie 21 gestört zu sein.

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Gene für die Purinsynthese und die Modulatorrolle des Adenosins

Bei der Trisomie 21 ist seit langem eine erhöhte Harnsäurekonzentration im Serum bekannt [2, 27, 59]. Inzwischen sind 3 verantwortliche Gene auf dem Chromosom 21 lokalisiert worden: die Gene für die 5-Phosphoribosylglyzinamidsynthase, die Formyltransferase und die Aminoimidazolsynthetase.

Die Purinüberproduktion erhöht den Bedarf an Phosphoribosylpyrophosphat und damit an Ribulose-5-P, welches durch den Nebenweg der Hexosemonophosphate erzeugt wird. Die für diesen Stoffwechselweg erforderliche Aktivität der G-6-PDH ist bei der Trisomie 21 erhöht [78].

Ein Ungleichgewicht der Purine ist von um so größerem Interesse als die Adenosindesaminase und die Purinnukleosidphosphorylase in den Erythrozyten [71] und den Lymphozyten [72] erhöht sind. Es besteht ein Überschuß an AMP [40] und ADP [51, 82] nicht aber an ATP.

Es könnte sein, daß das fröhliche Naturell der Kinder mit einer Triso- mie 21 durch einen Adenosinüberschuß entsteht und sich damit unterscheidet von einer Psychose durch Adenylsukzinatlyasemangel [37,38], welcher eine verminderte AICAR und AMP-Synthese nach sich zieht. Beim Lesch-Nyhan-Syndrom, das zu fürchterlichen Verstümmelungen führt, bewirkt dagegen ein Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT) ein schweres Purindefizit. Daraus könnte ein sekundärer Mangel an 10-Formyl-THF resultieren, welcher zu einem Verlust von AICAR führt [70]. Es hat sich herausgestellt, daß AICAR auf SCAIR folgt (SCAIR ist bei Adenylsukzinatlyasemangel erhöht).

Da die Blockierung der Adenylsukzinatsynthase die AMP-Synthese vermindert [84] und die des GTP erhöht, ist es naheliegend, das Gleichgewicht zwischen den 2 Purintypen bei der Trisomie 21 intensiv zu untersuchen.

Adenosin ist ein chemischer Überträgerstoff in den zentralen und peripheren Synapsen [20,69] mit bedeutenden pharmakologischen Wirkungen. Die Antagonisten des Adenosins, Theophyllin [52,69,73] und Koffein [16,18,19,42] verursachen Labilität, Reizbarkeit und Ängstlichkeit, ja sogar Krämpfe, während die Agonisten des Adenosinrezeptors antipsychotische Eigenschaften haben [32].

Ein Übermaß an Adenosin könnte allerdings (s. [48] Diskussion) zu einer Hemmung der neuromuskulären Übertragung führen, zu einer verminderten Sekretion von Wachstumshormon, zu einer teilweisen Hemmung der Lipolyse, zu einer Instabilität der Blutzuckerregulation, zu einer verstärkten Mydriasis nach Atropin sowie zu einer Erschlaffung der Gefäßmuskulatur und zur Livedo. All diese Wirkungen sind bereits gut bekannte Symptome bei der Trisomie 21. Schließlich könnte die Modulatorrolle des Adenosins irre Kleinhirn, im Hippokampus [21] und in den vom Hypothalamus stammenden Neuronen der afferenten trigeminalen Bahnen in der Mittelhirnregion [56] im Zusammenhang stehen mit dem watschelnden Gang, dem Zähneknirschen und dem so häufgen Nystagmus und vielleicht auch mit der labilen Thermoregulation des Neugeborenen.

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B-Amyloid-Precursor-Protein (A4)

Das Amyloid reichert sich sowohl bei der Alzheimer-Krankheit als senile Plaques an [10,80] als auch bei bestimmten Angiopathien [15], bei der Störung des Thyroxintransports [34,54] und selbst bei der "Dementia pugilistica" [33,74]. Die gleiche Anreicherung findet sich bei der Trisomie 21.

Das Gen für das Precursor-Protein A4 sowie ein Gen für die Alzheimer-Disposition liegen auf dem Chromosom 21 [7,30]. Dennoch beobachtet man bei den Großeltern keine erhöhte Anzahl an Alzheimer-Iranken [5]. Die ersten 28 Aminosäuren des A4 haben als freies Polypeptid einen positiven Einfluh auf die Vitalität von in vitro kultivierter Pyramidenneuronen aus dem Hippokampus [86]. Damit ist die A4-Akkumulation möglicherweise ein Symptom einer Verwertungsstörung.

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Schilddrüsen-Funktionsstörung

Bourneville u. Royer haben als erste bereits 1906 eine Hypothyreose bei einem Patienten mit einer Trisomie 21 behandelt [9]. Die häufige Kombination dieser beiden Krankheiten veranlaßte Benda dazu, eine "thyroid exhaustion" bei seinen Patienten zu beschreiben [4].

Neben der erhöhten Frequenz der tatsächlichen Hypothyreosen kennt man seit 1981 [75] eine TSH--Erhöhung (s. Untersuchungen bei [46]) mit normalem T3 und T4. 1988 wurde ein signifikanter Mangel an rT3, dem reversen, "inaktiven" Hormon, beschrieben [46] und 1989 bestätigt [83]. Das Verhältnis rT3/TSH, das bei Gesunden mit der T3-Konzentration hoch korreliert, weist bei der Trisomie 21 überhaupt keine Korrelation mit dem T3 auf, so als ob der Regelmechanismus außer Kraft gesetzt wäre (evtl. durch zu schnelle Dejodination des rT3 in T2, s. oben).

Das Thyroxin reguliert direkt den Stoffwechsel der Monokarbonsäuren. Es erhöht die Menge an Formylund Methyl-THF (THF = Tetrahydrofolat) durch Aktivierung der 10-Formyl-THF-Synthase und der 5,10-Methylen-THF-Reduktase [76] und hält gleichzeitig den Monokarbonsäurespiegel durch eine Hemmung der 10-Formyl-THF-Dehydrogenase aufrecht, welche der Formyl-THF zu C02 und Tetrahydrofolat umwandelt und durch Hemmung der Cystathionase [13], welche Cystathionin abbaut.

Das Methionin hat völlig entgegengesetzte Eigenschaften [76]: es aktiviert die 10-Formyl-THF-Dehydrogenase und blockiert die 10-Formyl-THF-Synthase. Da, wie bereits erwähnt, ein CBS-Überschuß einen Homozysteinmangel bewirkt, findet man bei der Trisomie 21 eng mit einander verbunden. Störungen des Homozystein-, Thyroxin- und Adenosinstoffwechsels.

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Guenosin- und Biopterin-Stoffwechsel

Am Ende dieses biochemischen Exkurses soll darauf hingewiesen werden, daß die Synthese des Tubulins, zu der GTP benötigt wird, in hohem Maße durch die Schilddrüsenfunktion kontrolliert wird [58]. Nun sind aber der mitotische Spindelapparat und die Neurotubuli, die wahrscheinlich das innere Informationsnetzwerk der Neurone ausmachen, aus dem gleichen Material: dem Tubulin. Eine Zelle muß also zwischen 2 Möglichkeiten wählen: entweder die Tubulinmoleküle ständig zusammenzusetzen und wieder aufzulösen, um sich vermehren zu können oder das Tubulin ein für allemal in ein persistierendes Informationsnetz einzubauen. Tatsächlich vermehren sich die Neurone nicht mehr, nachdem sie einmal gebildet wurden.

Vielleicht ist es gar nicht zufällig, daß es sich bei den 3 Krankheiten, die durch eine Störung der Neurotubuli chrakterisiert sind, ausgerechnet um die Trisomie 21, die AlzheimerKrankheit und die Hypothyreose handelt.

Das Biopterin, das vom GTP ausgehend synthetisiert wird, ist für aromatische Hydroxilierungen unersetzlich und wird bei der Trisomie 21 unzureichend reguliert. Die zerebrale BH4-Konzentration im Urin ist vermindert [31] und das Verhältnis Neopterin/Biopterin ist ähnlich erhöht wie bei der Alzheimer-Krankheit [11].

Biopterin, das nach Bedarf produziert wird, und Folsäure, die mit der Nahrung zugeführt wird, können sich in einigen Reaktionen gegenseitig ersetzen und werden beide durch Oxidation in Form von Isoxanthopterin eliminiert. Bei einem Kind mit Trisomie 21, das im Rahmen einer systematischen Untersuchung große Mengen an Isoxanthopterin ausgeschieden hatte, manifestierte sich kurze Zeit später eine schwere Hypothyreose [11]. Regelt vielleicht die Schilddrüse den Abbau von Biopterin und Tetrahydrofolsäure zum Isoxanthopterin? Eine solche Rolle könnte vom rT3 eingenommen werden, das damit eine den 10-Formyl-THF vergleichbare Bedeutung einnehmen würde [46].

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Untersuchungen in vitro

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Empfindlichkeit gegenüber Methotrexat

Nach der Entdeckung Peeters et al. [63,64], daß Kinder mit einer Trisomie 21, die eine Leukämie entwickeln, Methotrexat in den üblichen therapeutischen Dosen nicht tolerieren, drängte sich die Untersuchung des Stoffwechsels der Monokarbonsäuren bei der Trisomie 21 praktisch auf. 1986 konnten wir zeigen [45], daß Lymphozyten von Kindern mit Trisomie 21 doppelt so empfindlich auf Methotrexat reagierten, das dem Kulturmedium zugefügt war, als normale Lymphozyten. Chromosomenbrüche nahmen in gleichem Ausmaß zu [8,68].

Die klinische Überempfindlichkeit [26,28,65] und die Toxizität in vitro [60,62] sind heute vielfach bestätigt. Der Thymidinstoffwechsel ist dagegen normal [62].

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6-Mercaptopurinresistenz

Im Gegensatz zur Toxizität des Methotrexats haben geringe Dosen von 6-Mercaptopurin [61] und Aractin [67] einen leicht positiven Effekt. Angesichts der Anomalien des Bioptrins (s. oben) und der Interaktion zwischen Adenosin und Homozystein liegt es nahe, ein mögliches Ungleichgewicht zwischen den beiden Stoff wechselwegen anzunehmen, die zum Adenin bzw. zum Guanin führen. Dagegen scheint die IMP-Dehydrogenase, die die Weichenstellung vorn Inosinmonophosphat an kontrolliert, sehr genau reguliert zu sein. Es besteht eine hohe Korrelation [66] zwischen der Wirkung eines spezifischen Antimetaboliten [49], der Mykophenolsäure (MPA), der eines natürlichen Modulators, dem 2,3-Diphosphoglyzerat (2,3-DPG) und der des rT3, welches ein anderer natürlicher Modulator sein könnte. Sowohl das 2,3-DPG [40,51] als auch das rT3 [48] sind bei der Trisomie 21 vermindert, und von der 2,3-DPG-Synthese weiß man, daß sie von der Schilddrüse gesteuert wird. Hier wird aufs neue eine biochemische Konvergenz deutlich. Sie zeigt die hochgradige Integration aller regulierenden Mechanismen.

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Klinische Beobachtungen

Danach ergeben sich für die Trisomie 21 Therapieansätze auf folgenden 4 Gebieten:

- Schilddrüsenfunktion,

- Purinintermediärstoffwechsel,

- Gleichgewicht zwischen Methionin, Homozystein und Adenosin,

- Folsäure- und Biopterinstoffwechsel.

Da jegliches klinische "Experiment" ausgeschlossen ist, können wir lediglich auf etwa 5000 Krankengeschichten zurückgreifen, die in der Spezialsprechstunde gesammelt wurden.

Da die Therapieform jeweils in Abhängigkeit vom Zustand des jeweiligen Kindes gewählt wurde, können wir nur Tendenzen aufzeigen. Auch wenn diese Tendenzen statistisch signifikant sind, kann man sie nicht als allgemeinen Beweis einer günstigen Wirkung jener Therapieform ansehen. Sie dienen eher als Hinweise, die Forschung in dieser Richtung weiterzuführen.

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Wirkungen des Thyroxins

Tetrajodthyronin (T4) wurde nur den Kindern verschrieben, bei denen das TSH erhöht und das T3 und T4 erniedrigt waren. Die Dosis variierte zwischen 3 ug/kg KG und Tag mit 6 Monaten und 1 ug/kg KG und Tag jenseits des 12. Lebensjahres.

Ein günstiger Effekt des Thyroxins auf die geistige Entwicklung ließ sich innerhalb von 6 Monaten nachweisen. Er war bei den weniger begabten Kindern ausgeprägter (p < 0,001). Bei Kindern über 5 Jahren war diese Tendenz nicht nachweisbar.

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Wirkungen des Methionins

Das Methionin wurde in einer mittleren Dosis von 61,7 mg/kg KG und Tag unabhängig von Thyroxin und Folsäure verabreicht. Auch hier schienen bei den kindern unter 5 Jahren die "weniger begabten" mehr von der Methioningabe zu prifitieren (p < 0,05) als die begabteren, welche keinen Unterschied zwischen "therapiert" und "nichttherapiert" aufwiesen.

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Wirkungen der Folsäure

Die Wirkung auf Folsäure ist wegen der großen Variationsbreite der Dosierung (von 5-300 mg pro Woche) und der häufig erfolgten Kombination mit anderen Medikamenten besonders schwierig zu analysieren. Eine günstige "Tendenz" ist für die Kinder unter 5 Jahren nicht signifikant, wohl aber für die über 5 Jahre alten Kinder.

Eine multivariante Studie in einem wesentlich größeren Kollektiv wäre deshalb nötig, um diese Tendenzen zu präzisieren und einen eventuellen Dosiseffekt zu erfassen.

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Wirkung der Folinsäure

Folinsäure (5-Formyltetrahydrofolsäure) wurde 39 schwer betroffenen Kindern mit einer Trisomie 21 verschrieben, von denen 30 an einer vorzeitigen regressiven Psychose und 9 an einer sekundären Verschlechterung vom Typ Alzheimer litten.

Einige Kinder wurden mehrfach therapiert, so daß insgesamt 69 Therapieversuche ausgewertet werden konnten. Davon zeigten 37 eine günstige, 32 jedoch überhaupt keine Wirkung. In Anbetracht der Tatsache, daß die Entwicklung quasi unerbittlich auf Komplikationen dieser Art hinausläuft, scheint das bescheidene Resultat doch einen günstigen Effekt anzudeuten. Diese Möglichkeit wird durch die unerwartete Beobachtung eines signifikanten Dosiseffekts verstärkt. Die günstigste Dosis scheint in der Gegend um 1 mg/kg KG und Tag zu liegen. Eine solche pharmakologische Dosis ist weit entfernt von den üblichen Vitamindosen.

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Vorläufige Schlußfolgerungen

Es wäre absolut verfrüht, den Schluß zu ziehen, daß schon heute gesicherte Empfehlungen für eine Therapie der Trisomie 21 ausgesprochen werden können. Die oben aufgezeigten "Tendenzen" sind nur als Hinweise zu verstehen, in welche Richtung die Forschung verfolgt werden sollte.

Es ist dennoch naheliegend, von nun an eine sorgfältige Überwachung der Schilddrüse ins Auge zu fassen, um eine Hypothyreose frühzeitig zu erkennen und somit möglicherweise verheerende Folgen zu verhindern. Die eher seltenen Fälle von ausgeprägtem Schwachsinn, kombiniert mit psychotischer Symptomatik, führen zu den sogenannten "neurologischen Kretins", im Unterschied zu den "myxödematischen Kretins", und doch trifft man sie in den gleichen Populationen finit endemischem Kretinismus [17]. Auch die Pseudo-Alzheimer-Regression könnte eingedämmt werden, indem man den Monokarbonsäuremetabolismus ins Gleichgewicht zu bringen versucht, sobald die ersten Symptome erkannt sind.

Diese beiden Möglichkeiten, gewiß sehr bescheiden in ihren Resultaten, sind ein erster Hinweis darauf, daß eine durchdachte Medikation der Trisomie 21 ein vernünftiges Ziel ist, welches man versuchen sollte, zu erreichen.


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