Réflexions sur le syndrome alcoolo-foetal

Pr. Jérôme Lejeune

Membre de l'Académie Pontificale des Sciences, Professeur de Génétique Fondamentale à l'Université de Paris. (France)


Sommaire

La découverte des dangers de l'alcool remonte à la plus haute antiquité ; dangers redoutables pour les parents ainsi que le démontre l'expérience princeps de Noé, et pour leurs descendants : " … Et leurs enfants en ont eu les dents agacées " (Jérémie 31, 29).

Aristote connaissait-il déjà le Syndrome alcoolo-foetal lorsqu'il remarqua: " les femmes à la tête, légère, ou folles, ou ivrognes, mettent le plus souvent au monde des enfants qui leur ressemblent, languides et moroses " ? En tout cas la prévention avait été révélée à l'humanité depuis bien longtemps ; " Voici : tu concevras et mettras au monde un fils : et, maintenant, ne bois ni vin, ni boisson forte (Juges 13, 7).

Malgré ces observations et ces mises en garde plurimillénaires il fallut attendre 1958 pour que le syndrome alcoolo-foetal devienne une entité nosographique.

Pourtant, comme l'ont fait remarquer Streissguth et coll. dans leur excellente mise au point de 1980 (3), les constatations n'avaient pas manqué. Tel ce rapport à la chambre des Communes en 1884 notant que " les enfants de mères alcooliques ont un aspect imparfait, affamé, souffreteux ", où la remarque de Sullivan (1899) que " la mortinatalité et la mortalité périnatale est deux fois plus élevée dans la descendance de mères alcooliques que dans celle des autres détenues de la prison de Liverpool ".

Mais il faut reconnaître que Lemoine, Harousseau, Borteyru et Menguet eurent en 1958 l'indiscutable mérite de décrire le syndrome non seulement chez le nouveau-né et le jeune enfant, mais aussi chez l'adolescent et le jeune adulte suivis pendant de longues années.

Trente trois ans plus tard, leur description princeps n'a pas une ride, qu'on en juge.

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I - Etude clinique (texte de Lemoine et coll. 1958)

Quatre points nous ont particulièrement frappés chez ces enfants : un facies très particulier ; une hypotrophie staturo-pondérale considérable ; une grande fréquence de malformations ; des perturbations psycho-motrices.

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Le facies

Il est l'élément qui a le premier attiré notre attention.

Ces enfants se ressemblent tous (au point qu'il nous arrive fréquemment d'affirmer l'éthylisme maternel à la vue d'un enfant et que l'enquête sociale a toujours confirmé les faits).

Le profil surtout, est caractéristique :

- front bas, bombé, contrastant avec des arcades sourcilières aplaties ;

- base nasale effondrée, réalisant une ensellure, nez court en trompette ;

- lèvre supérieure, rétractée, ce qui lui donne un profil convexe (signe particulièrement constant) ;

- menton effacé par un rétrognathisme important ;

- oreilles mal implantées, déformées, avec un bord supérieur horizontal.

De face ; front étroit ; bouche élargie, oreilles décollées.

Ce facies est très typique durant les deux premières années. Avec l'âge, les traits se modifient, mais l'enfant garde une petite tête, fripée, inintelligente, où persistent en particuliers le rétrognathisme, la base nasale effondrée avec nez en trompette, les oreilles décollées.

Pour décrire complètement le syndrome, il faudrait recopier toute la publication de Lemoine et coll. avec l'hypotrophie staturo-pondérale, les malformations associées, surtout cardiaques, et les anomalies psychomotrices. Ces enfants plutôt hyperactifs, ont un développement retardé :

" Les grands sont agités, turbulents, querelleurs, mais instables et incapables d'une activité suivie. Le Q.I. est aux environs de 70 ".

Les multiples publications ultérieures n'ont fait que compléter ce tableau dysmorphique et neuropsychiatrique en confirmant sa réalité dans toutes les populations et toutes les races étudiées.

C'est ainsi que Rostand et coll. (1990) observent en France une corrélation entre la gravité des syndromes dysmorphiques et la quantité d'alcool ingéré par la mère durant la grossesse, alors que Walpole et coll. 1990 concluent en Australie à l'innocuité probable de doses modérées ; les deux enquêtes signalent de plus une corrélation avec le tabagisme.

Chez l'animal toutes les expériences montrent que l'alcoolisation de la femelle gravide même à doses modérées, même sous forme d'une ivresse par semaine chez le macaque (Clarren 1990) comporte des risques pour le foetus.

L'importante mise au point de Streissguth et coll. 1991 confirme les observations de Lemoine et coll. Le retard de développement, le Q.I. moyen à 70, l'instabilité persistante, les lenteurs d'apprentissage, les déficits de l'attention et du contrôle de soi et la difficulté de prise en compte des réactions d'autrui. Cet ensemble, avec un large variabilité d'un sujet à l'autre, évoque parfois un autisme ébauché ou une psychose régressive modérée et la récente étude de Vittu, Delcrois, Feldman-Desrousseaux et Bourlet (1991) affine encore, le tableau clinique.

Reste à comprendre la pathogénie proprement dite ; la toxicité de l'alcool n'est plus à démontrer, mais quels rapports peuvent exister entre cette molécule fort simple et la triade symptomatique comprenant ; la dysmorphie faciale ; l'hypotrophie et les malformations associées ; les anomalies persistantes de l'intelligence et du comportement.

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II- Pathogénie comparée

Résumant un grand nombre de données expérimentales, Seyoum et Persaud 1991, notent l'action protectrice du zinc (Favier et coll. 1987) et de la méthionine.

L'alcool désydrogénase qui transforme l'éthanol en acétaldéhyde est une enzyme à zinc qui règle le taux sanguin d'alcool (Chernoff 1980).

Le zinc sanguin est diminué chez les enfants atteints (Assidi et Ziai 1985) et chez leurs mères (Flynn et coll. 1981).

Chez la souris (Miner et coll. 1983) et chez la rate (Ruth et Goldsmith 1981) la carence en zinc accroît les méfaits de l'alcool alors que l'apport de zinc protège les petits (Tanaka et coll. 1982) (Kepen et coll. 1985).

Quand à la méthionine, on sait que sa carence est classique au cours de l'alcoolisme chronique, alors qu'administrée à des rats alcoolisés, elle diminue le taux d'aldéhyde circulant (Tabakoff et al, 1989).

Comme l'acétaldehyde (Barak et Beckenhauer 1988), inhibe à 74% la méthioninesynthase et forme des adducts avec le N-5 methyl-tétrahydrofolate (qui permet la reméthylation de l'homocystéine en méthionine, via la B12), il est nécessaire d'envisager une relation éventuelle entre l' acétaldéhyde et le métabolisme des monacarbones (voir fig.1).

Mais avant de discuter des mécanismes biochimiques possible,, une confrontation anatomo-chimique avec des syndromes dysmorphiques voisins mérite attention.

En plus de la déficience mentale avec microcéphalie, l'intoxication alcoolique du foetus entraîne en effet chez l'homme (et aussi chez la souris comme l'ont montré Sulik et coll. 1981) une dysmorphie faciale typique ; fentes palpébrales : rétrécies, nez court avec antéversion des narines, absence des piliers du philtrum de la lèvre supérieure et microrétrognathie.-

Or plusieurs débilités mentales sont connues pour entraîner des dysmorphies très voisines ; la trisomie 21 ; la trisomie 12p; l'hypothyroïdie congénitale et l'intoxication du foetus par une phénylcétonurie maternelle.

Comme on le voit sur la planche 2, les dysmorphies sont similaires et l'on recense des malformations associées surtout cardiaques avec des fréquences comparables.

Or ces quatre syndromes ont un rapport direct avec le métabolisme des manocarbones.

Dans la trisomie 21, l'hypersensibilité au méthotrexate (Peeters et coll. 1985 ; Lejeune et coll 1986) s'accompagne d'un déficit relatif en sérine avec excès de cystéine (Lejeune et coll., communication personnelle), d'où un déséquilibre grave du métabolisme des monocarbones (voir fig.1).

De son côté l'hypothyroïdie (pour références voir Lejeune 1990) diminue l'arrivée des radicaux formyl via la formyl-synthase et accélère leur élimination via la formyldeshydrogénase, d'où un déficit marqué des monocarbones oxydés (voir fig.1).

Sur le chromosome 12 est localisé le gène d'un des enzymes majeurs des monocarbones, la sérine hydroxyméthyl transférase (en 12q13) et le bras court du 12 contient plusieurs gènes réglant la glycolyse.

Enfin le syndrome dysmorphique des enfants nés d'une mère phénylcétonurique (donc, à priori hétérozygotes normaux) est pratiquement identique à celui du syndrome alcoolo-foetal, comme l'avaient déjà remarqué Lipson et coll. 1981. Or, l'un des métabolites de la phénylalanine serait peut être susceptible de blaguer la formyltransférase, le candidat le plus plausible étant non point le phénylphyruvate, mais plutôt, après décarboxylation, le phénylacétaldéhyde, voisin du phénylacétate.

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Hypothèse heuristique

Pour rendre compte de ces convergences phénotypiques, l'hypothèse la plus simple serait que ces quatre syndromes apparemment fort hétérogènes, entraînent un trouble métabolique particulier.

L'éthanol par exemple, CH3-CH2-OH ressemble très fortement au radical hyroxyméthyl -CHOH, transféré par la sérine hydroxyméthyltransférase. Une inhibition par compétition serait fort plausible, d'autant que l'alcool méthylique CH30H (qui pourrait s'adapter encore plus exactement au site caractéristique du radical -CHOH) est encore beaucoup plus toxique que l'éthanol.

Or, il se trouve que la sérine-hydroxyméthyl transférase, peut aussi combiner l'acétaldéhyde et la glycine pour synthétiser la thréonine, acide aminé indispensable dont le métabolisme pourrait être perturbé dans certaines psychoses (Lejeune et coll., communication personnelle).

Le catabolisme de la thréonine aboutit au méthylglyoxal, homologue inférieur du dioxavalérate (ou Dova de la fig.1), l'un des plus importants donneurs de radical formyl à la formylsynthase. Si le méthylglyoxal était lui aussi un donneur de monocarbones (ce qui reste à démontrer), il en résulterait de l'acétaldehyde, à transformer en acétate par l'aldehyde déshydrogénase.

Finalement, si l'alcool se trouve inhiber partiellement la sérine-hydroxyméthyltransférase (ivresse) et l'acétaldéhyde inhiber la formyltransférase (toxicité neurologique) alors l'" air de famille >> observé entre les dysmorphies que nous venons de comparer, proviendrait d'un déficit commun en monocarbones oxydés :

- soit par blocage de la formyltransférase par l'acétaldéhyde (syndrome alcoolo-foetal), ou par le phénylacétaldéhyde (enfant de mère phénylcétonurique) ;

- soit par dérégulation de la formylsynthase et de la formyldéshydrogénase (hypothroïdie) ;

- soit par déviation métabolique résultant d'un autre effet de dosage génique (trisomie 21, trisomie 12p).

Resterait à comprendre pourquoi des enfants génétiquement indemnes mais intoxiqués in utero par les dérivés de l'alcool ou de la phénylalanine conservent un déficit du développement physique et moteur, même longtemps après la suppression du toxique.

Ce fait est vérifié expérimentalement chez le macaque (Clarren 1991) et le raton alcoolisé in utero (et soumis ensuite à un régime normal), souffre à l'état adulte un déficit persistant des isozymes de l'alcool déshydrogénase (Paredes, 1990).

Force est alors d'envisager un mécanisme épigénétique qui modifierait durablement la régulation génique des enzymes dont l'équilibre a été modifié par l'alcoolisation. Une éventuelle méthylation (ou déméthylation) de certaines séquences régulatrices du génome pourrait rendre compte de cette apparente irréversibilité d'un " caractère acquis ".

Comme il s'agirait d'une " empreinte " pathologique, il resterait à considérer (cf. Lejeune 1991, pour discussion) si le rééquilibrage (par administration de précurseurs, de transporteurs au de produits ; finaux du métabolisme des monocarbones) serait bénéfique ou permettrait même de " reprogrammer " les séquences anormalement régulées.

Il n'échappe pas que ces réflexions sont purement heuristiques et qu'une recherche expérimentale, serait indispensable pour tester leur validité. Il n'à pas paru déplacé, toutefois, de les soumettre aux spécialistes ici présents, tant est grande la nécessité de porter secours aux enfants si injuste-ment frappés.


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