Dans la trisomie 21, le surdosage génique provoque un déséquilibre
dynamique par accélération des réactions biochimiques concernées et le
métabolisme des monocarbones, étendu aux synthèses qu'il commande
(pyrimidines, purines, transméthylations, etc.) pourrait être spécialement
perturbé. En effet, l'excès de superoxyde dismutase, de
cystathionine-bêta-synthase et d'enzyme des synthèses puriques, joint à la
sensibilité particulière au méthotrexate, à l'atropine, ou aux déficits
thyroïdiens peuvent s'accorder avec un dérèglement des monocarbones [voir
(Lejeune, 1991) pour références et discussion].
Un moyen indirect d'aborder cette étude est l'analyse systématique
des acides aminés sanguins et urinaires. On voit en effet (fig. 1), que
plusieurs acides aminés jouent un rôle très direct de donneurs ou de
transporteurs de monocarbones et de radicaux nécessaires aux synthèses
puriques et pyrimidiques et aux transméthyl-ations.
 Fig. 1.
- Métabolisme des monocarbones et des synthèses puriques, pyrimidiques,
transméthylations, etc. (d'après Lejeune, 1991).Fig.1. -
Monocarbone's metabolisme purines and pyrimidines synthesis, transmethylations,
etc. (Lejeune, 1991).
Haut
Matériel et méthodes
Les examens des acides aminés ont été effectués au laboratoire de
Biochimie Médicale (Pr Kamoun), selon les protocoles de prélèvements et les
méthodes d'analyses précédemment décrits (Lejeune et al., 1990). Les
patients étudiés sont classés en trois grands groupes : témoins, patients
divers et trisomie 21.
Haut
Échantillons des témoins
Deux cent six cas étudiés en 1990 et 1991 au laboratoire de
Biochimie Médicale ont été choisis, au hasard de l'alphabet, parmi tous les
sujets pour lesquels les résultats restaient dans les limites de la variation
dite normale. Aucun de ces sujets n'était affecté d'une malade génétique
répertoriée.
L'ensemble de cet échantillon, hétérogène mais biochimiquement "
normal ", est pris comme étalon sous l'étiquette Temo 206.
Haut
Échantillon de patients divers
Trois cent vingt deux patients, atteints de débilité de
l'intelligence ou de troubles du comportement, ou des deux à la fois, ont été
examinés à la consultation spécialisée (Hôpital des infants Malades,
service du Pr Lejeune) et les prélèvements ont été confiés au laboratoire
de Biochimie Médicale (Pr Kamoun).
Les patients rassemblés dans cet échantillon souffrent de
syndromes extrêmement variés, depuis des aberrations chromosomiques (4p-, X
fragile, trisomies et monosomies variées) jusqu'aux maladies géniques et aux
syndromes sans étiologie clairement définie. Cet échantillon est donc
extrêmement disparate, mais ne contient aucun cas de trisomie 21.
Cet échantillon est dénommé par la suite, TOTALPA 2. Son analyse
par catégories nosographiques est en cours.
Haut
Échantillon des patients atteints de trisomie
21
Cet échantillon de 79 sujets est homogène pour le diagnostic de
trisomie 21 libre, à l'exclusion des cas de mosaïque de translocations ou de
trisomies partielles.
Il persiste toutefois des différences importantes entre les
patients qui peuvent être classés en deux catégories : sujets relativement "
bien portants ", et sujets souffrant d'une régression gave de type Alzheimer.
TABLEAU I. - STAU et UTAU : concentrations des acides
aminés sanguins et urinaires. TABLE I. - STAU and UTAU : concentration of
aminoacides in plasma.
TRISOMIE
21 | | STAU | SASP | SHYP | STHR | SSER | SGLU | SPRO | SGLY | SALA | SCIT | SARA | SVAL | SCYS | SMET | SILE | SLEU | STYR | SPHE | SORN | SLYS | SHIS | SMHIS | SARG | |
n | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | |
m | 74,3 | 82,7 | 21,7 | 117,7 | 102,4 | 601,5 | 169 | 242
6 | 326,6 | 30,4 | 20,5 | 233,7 | 96,6 | 23,2 | 62,3 | 122,7 | 57,0 | 56,1 | 71,7 | 200,3 | 69,4 | 3,3 | 68,5 | |
d | 43,3 | 20,0 | 8,9 | 29,0 | 24,9 | 101,2 | 52,8 | 47,2 | 75,8 | 10,1 | 9,5 | 51,2 | 24,0 | 5,7 | 15,7 | 27,8 | 15,9 | 11,7 | 22,8 | 43,1 | 16,4 | 7,0 | 21,6 | |
TEMO
206 | | STAU | SASP | SHYP | STHR | SSER | SGLU | SPRO | SGLY | SALA | SCIT | SARA | SVAL | SCYS | SMET | SILE | SLEU | STYR | SPHE | SORN | SLYS | SHIS | SMHIS | SARG | |
n | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | |
m | 73,4 | 78,3 | 20,2 | 107,5 | 125,2 | 572,2 | 161,1 | 219,6 | 298,1 | 26,5 | 18,7 | 216,9 | 67,7 | 21,3 | 57,9 | 112,7 | 59,2 | 5D,5 | 56,7 | 157,5 | 64,1 | 0,9 | 72,0 | |
d | 32,8 | 34,7 | 10,0 | 40,8 | 31,4 | 109,2 | 60,2 | 74,2 | 109,7 | 9,7 | 7,4 | 60,0 | 28,8 | 9,0 | 18,7 | 35,3 | 21,8 | 13,3 | 22,8 | 49,9 | 15,1 | 4,9 | 29,4 | |
STUDENT | 0,2 | 1,1 | 1,2 | 2,0 | -5,8 | 2,1 | 1,0 | 2,6 | 2,1 | 3,0 | 1,7 | 2,2 | 7,9 | 1,8 | 1,8 | 2,3 | -0,8 | 3,3 | 5,0 | 6,7 | 2,6 | 3,2 | -0,9 | |
TRISOMIE
21 | | MSTAU | MSASP | MSHYP | MSTHR | MSSER | MSGLU | MSPRO | MSGLY | MSALA | MSCIT | MSARA | MSVAL | MSCYS | MSMET | MSILE | MSLEU |
MSTYR | MSPHE | MSORN | MSLY | MSHIS | SMHIS | MSARG | |
n | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | |
m | 26,1 | 28,9 | 7,6 | 40,9 | 35,9 | 211,4 | 58,7 | 85,2 | 114,5 | 10,7 | 7,1 | 81,9 | 34,0 | 8,1 | 21,8 | 42,9 | 19,9 | 19,8 | 24,9 | 70,2 | 24,4 | 1,2 | 24,0 | |
d | 13,8 | 5,3 | 3,1 | 6,4 | 7,0 | 23,9 | 13,4 | 11,7 | 19,5 | 3,0 | 2,9 | 13,0 | 7,3 | 1,4 | 4,1 | 6,8 | 4,3 | 3,4 | 6,4 | 10,3 | 4,6 | 2,5 | 6,8 | |
TEMO206 | | MSTAU | MSASP | MSHYP | MSTHR | MSSER | MSGLU | MSPRO | MSGLY | MSALA | MSCIT | MSARA | MSVAL | MSCYS | MSMET | MSILE | MSLEU |
MSTYR | MSPHE | MSORN | MSLY | MSHIS | SMHIS | MSARG | |
n | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | |
m | 28,1 | 29,5 | 7,7 | 39,9 | 47,6 | 219,6 | 60,6 | 82,8 | 111,2 | 10,1 | 7,2 | 83,2 | 26,0 | 8,0 | 22,2 | 43,1 | 22,2 | 19,4 | 21,2 | 59,1 | 24,4 | 0,3 | 26,9 | |
d | 12,1 | 11,0 | 3,4 | 10,0 | 7,7 | 30,4 | 17,8 | 20,3 | 27,3 | 3,2 | 2,7 | 20,8 | 10,2 | 3,0 | 6,7 | 12,2 | 5,7 | 4,4 | 6,5 | 10,8 | 3,9 | 1,8 | 8,1 | |
STUDENT | -1,2 | -0,5 | -0,2 | 0,9 | -11,7 | -2,1 | -0,8 | 1,0 | 1,0 | 1,4 | -0,2 | -0,5 | 6,4 | 0,3 | -0,6 | -0,1 | -3,2 | 0,7 | 4,4 | 7,8 | -0,1 | 3,1 | -2,8 | |
TRISOMIE
21 | | ESTAU | ESASP | ESHYP | ESTHR | ESSER | ESGLU | EPR0 | ESGLY | ESALA | ESCIT | ESABA | ESVAL | ESCYS | ESMET | ESILE | ESLEU | ESTYR | ESPHE | ESORN | ESLYS | ESHIS | ESHMIS | ESARG | |
n | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | 79 | |
m | -0,17 | -0,06 | -0,03 | 0,10 | -1,52 | -0,27 | -0,11 | 0,12 | 0,12 | 0,17 | -0,03 | -0,06 | 0,79 | 0,04 | -0,07 | -0,O1 | -0,4D | 0,08 | 0,57 | 1,03 | -0,01 | 0,48 | -0,36 | |
d | 1,1 | 0,5 | 0,9 | 0,6 | 0,9 | 0,8 | 0,8 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | 1,1 | 0,6 | 0,7 | 0,5 | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 1,0 | 1,0 | 1,2 | 1,4 | 0,8 | |
TEMO206 | | ESTAU | ESASP | ESHYP | ESTHR | ESSER | ESGLU | EPR0 | ESGLY | ESALA | ESCIT | ESABA | ESVAL | ESCYS | ESMET | ESILE | ESLEU | ESTYR | ESPHE | ESORN | ESLYS | ESHIS | ESHMIS | ESARG | |
n | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | |
m | 0,00 | 0,00 | -0,01 | 0,00 | -0,01 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,02 | 0,00 | |
d | 1.00 | 1.00 | 1.01 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.0 | 1.00 | 1.00 | 1.01 | 1.01 | 1.00 | 1.00 | 1.02 | 1.01 | 1.00 | 0.99 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 0.99 | 0.98 | 1.00 | |
STUDENT | -1,2 | -0,5 | -0,2 | 0,9 | -11,7 | -2,1 | -0,8 | 1,00 | 1,00 | 1,4 | -0,2 | -0,5 | 6,4 | 0,3 | -0,6 | -0,1 | -3,2 | 0,7 | 4,4 | 7,8 | -O,1 | 3,1 | -2,8 | |
TRISOMIE
21 | | EUTAU | EUSASP | EUHYP | EUTHR | EUSER | EUGLU | EUPRO | EUGLY | EUALA | EUCIT | EUABA | EUVAL | EUCYS | EUMET | EUILE | EULEU | EUTYR | EUPHE | EUORN | EULYS | EUHIS | EUMHI | EUARU | EUBAB |
n | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
m | 0,41 | 0,22 | -0,44 | 0,00 | -0,38 | -0,68 | -0,40 | -
0,26 | -0,23 | 0,20 | -0,28 | 0,31 | 0,71 | 070 | -0,24 | -0,21 | 0,74 | 0,42 | 0,32 | 0,07 | -0,15 | 1,46 | -0,11 | -0,35 |
d | 1,0 | 1,2 | 0,2 | 1,8 | 1,0 | 0,8 | 0,4 | 0,9 | 0,6 | 1,0 | 0,8 | 0,8 | 1,0 | 1,2 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 1,2 | 1,2 | 0,8 | 0,9 | 1,2 | 0,7 | 0,3 |
TEMO206 | | EUTAU | EUSASP | EUHYP | EUTHR | EUSER | EUGLU | EUPRO | EUGLY | EUALA | EUCIT | EUABA | EUVAL | EUCYS | EUMET | EUILE | EULEU | EUTYR | EUPHE | EUORN | EULYS | EUHIS | EUMHI | EUARU | EUBAB |
n | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 | 206 |
m | 0,00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0,00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0,00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0,00 | -0.01 | -0.01 | 0.00 | 0,00 | 0.00 | -0.01 | 0.00 | 0,00 | 0.00 | 0.01 | 0.00 |
d | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
STUDENT | 3,0 | -
1,5 | -3,8 | 0,0 | -2,8 | -5,2 | -3,3 | -1,9 | -1,9 | 1,4 | -2,2 | 2,4 | 5,2 | 4,9 | -1,8 | -1,8 | 5,3 | 2,9 | 2,2 | 0,5 | -1,2 | 10,1 | -0,9 | -2,9 |
Pour chaque acide aminé, la première ligne
indique le nombre de sujets (n), la seconde indique la moyenne (m), et la
troisième l'écart-type (d). Ex. : STAU pour la TAUrine sanguine (exprimée en
micromole par litre). Ex. : UTAU pour la TAUrine urinaire (exprimée en
micromoles par millimole et créatinine). MSTAU et MUTAU : concentrations
relatives exprimées en millièmes du total des acides aminés dosés. Ex.:
MSTAU = STAU / (somme de STAU à SARG) et MUTAU = UTAU / (somme de UTAU à UBAB).
ESTAU et EUTAU : écart-réduit normalisé calculé selon la formule : ESTAU =
(MSTAU - moyenne de MSTAU des témoins) / écart-type des témoins. STUDENT :
statistique t de Student pour -n- degrés de liberté. |
For each aminoacide, the first line indicated
the number of cases (n), the second line the mean (m) and the third fine the
standard deviation (d). Ex. : STAU for plasma TAUrine expressed in micromoles
per liter and in urine. Ex. : UTAU for urine TAUrine expressed in micromoles
per millimoles of creatinine. MSTAU and MUTAU : Relative concentration in
thousends of the total of the screened aminoacides. Ex.: MSTAU = STAU / (summ
from STAU to SARG) and MUTAU = UTAU / (summ from UTAU to UBAB). ESTAU and EUTAU
: normalised standard deviation according to : ESTAU = (MSTAU - Control's Mean
of MSTAU) / (Control's S.D. of MSTAU). STUDENT : Statistic t of Student for -n-
degrees of liberty. |
Haut
Analyse des résultatsHaut
Expression en concentration
Comme le montre le tableau I, il est possible de comparer la
concentration de chaque acide aminé sanguin ou urinaire, dans l'échantillon
des trisomiques (trisomie 21) et l'échantillon des témoins (Temo-206).
Le test de Student révéla une différence hautement significative
(t > 3,4 ; P < 0,001), pour la sérine (t = 5,8), la cystéine (t = 7,9),
l'ornithine (t = 5,0) et la lysine (t = 6,7) dans le plasma. Dans l'urine,
l'excès de cystéine, de méthionine, de tyrosine et de méthyl-histidine, et
le déficit de glutamique/glutamine sont au-delà du seuil (P < 0,001).
Haut
Expression en millième
Comme on recherche un éventuel déséquilibre et non un blocage
localisé, il est plus logique d'exprimer chaque résultat en millième (MSTAU
par exemple). Pour ce faire, on divise la valeur de STAU (concentration
sanguine en TAUrine) par la somme des concentrations de tous les acides aminés
dosés. Cette méthode, inaugurée par Parvy et coll. (1988) pour les acides
aminés urinaires a déjà été appliquée aussi aux acides aminés sanguins
(Lejeune et al., 1990).
Cette expression en millième affine considérablement l'analyse ;
on voit, en effet, toujours sur le tableau 1, que les différences observées
deviennent extrêmement significatives pour la sérine (t = 11,7), pour la
cystéine (t = 6,44) et pour la lysine (t = 7,8), alors que la tyrosine (t =
3,2) vient s'abouter à l'ornithine (t = 4,4).
Haut
Expression en écart réduit normalisé
Pour décrire les particularités de chaque patient, on peut
exprimer la valeur en millième (MSTAU par exemple) sous forme d'un
écart-réduit normalisé (ESTAU) en appliquant la relation : ESTAU = (MSTAU -
moyenne de MSTAU chez les témoins) / (écart-type de MSTAU chez les témoins).
Cela revient à définir, pour cet acide aminé, la position
qu'occuperait le patient, au sein de la distribution des sujets " normaux ",
d'où l'expression : écart-réduit normalisé.
L'avantage de cet écart réduit normalisé est de permettre une
représentation graphique simple pour chaque acide aminé sanguin (en trait
plein) et urinaire (en clairsemé). Toute valeur supérieure à 2 se
rencontrerait par hasard dans moins de 2, 5 pour cent des ces " normaux " (fig.
2).
Si la statistique de l'écart réduit normalisé porte non plus sur
un seul sujet mais sur tout l'échantillon, la moyenne attendue chez les
témoins est nécessairement égale à 0, avec un écart--type égal à 1.
En revanche, chez les trisomiques 21, on trouvera des valeurs
moyennes différentes de zéro. Le test t de Student donne bien entendu des
valeurs identiques à celles déjà calculées sur les millièmes, puisque les
deux statistiques (MSTAU et ESTAU par exemple) sont dérivées l'une de l'autre
par une manipulation algébrique simple.
On voit que pour la sérine sanguine, l'écart réduit normalisé
moyen, ESSER, des trisomiques 21 se situe à 1,5 sigma au-dessous de la moyenne
des témoins alors que pour la cystéine, ESCYS est à + 0,79 et pour la lysine,
ESLYS à 1,03 sigma (tableau I).
Le " portrait sanguin " des trisomiques 21 est donc : sérine basse,
cystéine et lysine élevées.
 Fig. 2. - Ecart-réduit
normalisé moyen des concentrations relatives d'acides amines sanguins (en
noir) et urinaires (en clairsemé) chez 79 trisomiques 21. Chaque valeur est
normalisée par rapport à l'échantillon témoin.Fig. 2. - Mean
normalised standard deviation of relative aminoacides concentration of the
plasma (dark barr) and of the urine (gray barr) among 79 trisomic 21. Each
value has been normalised versus the control sample.
Haut
Expression en sommes d'écarts-réduits normalisés
moyens
On peut exprimer cet aspect par une statistique très simple dans
laquelle : SeCYLY = ESSER*-1 + ESCYS + ESLYS.
Comme il s'agit d'écarts-réduits normalisés, il est possible d'en
faire la somme en changeant le signe du paramètre ESSER pour tenir compte du
déficit en sérine.
Cette modification, qui consiste à retourner, droite sur gauche, une
distribution gaussienne, conserve les deux propriétés principales de cette
statistique, à savoir :
a) L'espérance mathématique de cette somme est égale à zéro
puisque l'espérance mathématique de chacune des moyennes est zéro (chez des
sujets normaux) ;
b) La variance de cette somme est égale à racine de " n " (si " n "
écarts-réduits normalisés moyens sont additionnés), puisque, la variance de
chaque moyenne est égale à 1 et que la variance d'une somme est égale à la
somme des variances.
On observe effectivement que pour les 206 témoins, la statistique
SeCYLY, égale à (ESSER*-1 + ESCYS + ESLYS) est bien égale à 0,01 ± 1,74,
c'est-à -dire aussi proche que possible des valeurs théoriques, zéro et
racine de 3.
Chez les sujets trisomiques 21, cette statistique SeCYLY est égale
à 3,88 ± 1,8. La comparaison de ces deux paramètres par le test de t de
Student, donne la valeur énorme de t = 16,7 pour plus de 200 degrés de
liberté.
On voit que cette statistique portant sur trois acides aminés
seulement permet de spécifier un " portrait trisomique 21 ", comme le montrent
les graphiques correspondant aux trois échantillons : Temo 206 (rectangles
vides), Totalpa 2 (rectangles clairsemés) et trisomie 21 (rectangles noirs)
(fig. 3).
Incidemment, on note un léger décalage de l'échantillon des
patients non-trisomiques 21, vers la zone trisomique 21. Il se pourrait que ce
déséquilibre du paramètre SeCYLY se retrouve dans d'autres conditions que la
trisomie 21. Il se pourrait aussi que des statistiques analogues mais portant
sur des acides aminés différents, permettent l'identification d'autres
syndromes nosographiques.
 Fig. 3. - Statistique SeCYLY
(ESSER* -1) + ESCYS + ESLYS, calculée sur 206 témoins (rectangles vides, Temo
206), sur 322 patienta non-trisomiques 21 (rectangles clairsemés, Totalpa2) et
79 trisomiques 21 (rectangles noirs, trisomie 21).Fig. 3. -
Statistics SeCYLY = (ESSER* - 1) + ESCYS + ESLYS, calculated on 206 controls
(empty barr, Temo 206), on 322 Non--trisomic 21 patients (gray barr, Totalpa 2)
et 79 trisomic 21 Patients (dark barr, trisomie 21).
Haut
Conclusion
Comme on pouvait s'y attendre, cette analyse ne révèle aucune
amino-acidapathie franche, mais bien un équilibre dynamique différent de
celui des non-trisomiques 21.
Au total : les particularités suivantes :
- un déficit relatif de sérine dans le plasma et dans l'urine,
- un excès de cystéine dans le plasma et dans l'urine,
- un excès de lysine et d'ornithine dans le plasma,
- et un excès urinaire de tyrosine, de méthionine, et de
méthyl-histidine,
constituent, à notre connaissance, la première démonstration du
déséquilibre recherché.
Il est à remarquer qu'un déficit probable en sérine avait été
signalé en 1972 par Sinet et que Bibhas et coll. ont noté en 1991 quelques
cas de tyrosinurie et de cystinurie chez des sujets trisomiques 21. En
revanche, un excès de sérine plasmatique a été décrit par Waziri et colt.
(1984) chez des sujets atteints de syndromes psychotiques graves
(non-trisomiques 21).
Ces trois publications ne sont pas en désaccord avec nos
conclusions.
Haut
Signification pathogénique
Sans poursuivre cette analyse mathématique, encore en cours, il est
déjà possible de proposer quelques hypothèses heuristiques.
Revenant au schéma métabolique de la figure 1, on voit que le
déficit en sérine pourrait correspondre à l'accélération de la synthèse de
cystathionine, aboutissant à un excès de cystéine. Cela serait en accord avec
l'activité 1,5 de la cystathionine-bêta-synthase. Par ailleurs, la sérine
est le principal donneur de 5-10 méthylène (qui sert à méthyler l'uracile
monophosphate (dUMP) en thymidine). De ce fait, un déficit léger mais
chronique en serine (par la fuite vers la cystéine) pourrait expliquer la
sensibilité particulière au méthotrexate, tandis qu'un ralentissement de la
synthèse de la choline entraînerait une déficience légère en
acétylcholine, d'où la sensibilité à l'atropine.
D'autre part, un déficit de 10 formyl THF dû à une inhibition
partielle de la formyl-synthase et à une activation de la
formyl-deshydrogénase (résultant d'un déficit thyroïdien) pourrait
expliquer une difficulté du métabolisme purique, en dépit des trois gènes
de synthèse situes sur le 21 qui provoquent une légère surproduction d'acide
urique [pour références et discussion, voir (Lejeune, 1991)].
L'excès de lysine, dans le sang, mais non dans l'urine, est plus
difficile à relier au surdosage des quelques gènes connus sur le 21.
Toutefois, comme l'hydroxylation de la lysine (indispensable à la stabilité du
collagène) nécessite des ions superoxyde (Myllyla et al., 1979), l'excès de
superoxyde dismutase pourrait, entre autres, modifier à la fois la qualité du
collagène et le taux de lysine libre.
Enfin, l'excès urinaire de tyrosine pourrait correspondre à un
trouble du métabolisme de la bioptérine (Cattell et al., 1989), tandis que
l'excès urinaire de méthylhistidine indiquerait une anomalie du métabolisme
de l'histidine.
Une raison de considérer que ces hypothèses sur la pathogénie
possèdent peut-être une part de vérité est que les sujets trisomiques 21
présentant une régression grave de type Alzheimer ont un " portrait
amino-acide ", plus caricatural encore, que celui des autres trisomiques
21.
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Proposition heuristique
Compte tenu du rôle considérable de la sérine dans le métabolisme
des monocarbones, et vu le déficit que nous venons de mettre en évidence, il
paraîtrait légitime d'étudier les effets d'une administration per os de cet
acide aminé, fort peu toxique par lui-même.
S'il se trouvait que l'on pût ainsi modifier les taux relatifs des
acides aminés sanguins chez les patients trisomiques 21, il serait important
d'établir, si une telle supplémentation pourrait avoir des effets
bénéfiques. Un travail systématique est envisagé.
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Références
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aminoacidopathies in mentally related children. Am J Hum Genet, 1991, 4 (suppl.
49), 100.
2. CATTELL R.J., HAMON C.G.B., CORBETT J.A., LEJEUNE J., BLAIR J.A. -
Neopterin : biopterin ratios in Down's syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry,
1989, .52, 1015-1O16.
3. LEJEUNE J. - Pathogénie de la débilité de l'intelligence dans la
trisomie 21. Ann Génét, 1991, 34, 55-64.
4. LEJEUNE J:, RETHORE M.O., PEETERS M., BLOIS M.C. (de), RABIER D.,
PARVY P., BARDET J., KAMOUN P. Maladie du cri du chat : acides aminés
plasmatiques et urinaires. Ann Génét, 1990, 33, 16-20.
5. MYLLYLA R., SCHUBOTZ L.M., WESER U., KIVIRIKKO K.I. - Involvement
of superoxide in the propil and lysyl hydroxylase reactions. Biochem Biophys
Res Commun, 1979, 89, 98-102.
6. PARVY P.R., BARDET J.L., RABIER D.M., KAMOUN P.P. Age related
reference values for free amonoacids in first morning urine specimens. Clin
Chem, 1988, 34, 2092-2095.
7. SINET P.M. - Contribution à l'analyse statistique des résultats de
dosages d'acides aminés sanguins. Thèse de médecine, Paris, 1972.
8. WAZIRI R., WILCOX J., SHERMAN A.P., MQTT J. - Serine metabolism and
psychoses. Psychiatr Res, 1984,12, 121-123.
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