La débilité mentale, une nouvelle approche
Jérôme LEJEUNE
Dolentium Hominum, décembre 1992 (sous presse)
Sommaire
La débilité de l'intelligence est la maladie la plus typiquement humaine car l'homme seul en peut souffrir, et la plus inhumaine aussi puisqu'elle prive les malades de la plus précieuse qualité qui nous soit conférée par notre nature, la pleine puissance de la pensée rationnelle.
L'exemple de la trisomie 21 nous permettra d'étudier concrètement les mécanismes des déficiences du substratum de l'esprit.
Les enfants trisomiques 21
Avec leurs yeux un peu obliques, leur nez petit, dans une face ronde et leurs traits incomplètement ciselés, les enfants trisomiques 21 paraissent plus enfants que les autres. Tout enfant a des mains courtes et des doigts courts ; les leurs sont plus courts. Toute leur anatomie est comme arrondie, sans aspérité ni raideur. Leurs ligaments, leurs muscles ont une souplesse qui donne une tendre langueur à leur façon d'être. Et cette douceur s'étend à leur caractère : expansifs et affectueux, ils ont un charme spécial plus facile à sentir qu'à décrire.
Ce n'est pas pour dire que la trisomie 21 soit une condition désirable. C'est une maladie implacable.
Cette combinaison d'une tragique erreur chromosomique et d'une nature réellement attirante, révèle d'un coup d'oeil ce qu'est véritablement la médecine : la haine de la maladie et l'amour du malade.
Reste à découvrir comment nous pourrions secourir les enfants en attaquant la maladie.
La symphonie de l'intelligence
Le message de vie, porté par les chromosomes, est un peu comparable à une symphonie : chaque musicien (ici chaque gène), n'exécute sa partition en suivant le tempo de l'orchestre.
Pendant un solo, un musicien trop rapide (en cas de trisomie la vitesse d'une réaction chimique est accélérée) peut transformer un " andante " en " prestissimo " : les oreilles seront trop petites, les doigts seront trop courts. A l'inverse (en cas de manque d'un chromosome les réactions chimiques vont moins vite), un musicien traînard modifiera un " allegretto " en " largo " : l'oreille sera trop grande, les doigts trop allongés. Dans les deux cas, comme le musicien joue en solo, il ne déforme qu'un trait sans gâter toute la symphonie.
Mais lorsque tout l'orchestre est concertant, quand chaque musicien participe à un " tutti ", alors il importe peu que le fautif accélère ou ralentisse par rapport à tous les autres, le résultat sera toujours une cacophonie.
Et l'intelligence humaine est indiscutablement la performance supérieure, le " tutti " de l'orchestre génétique : elle nécessite la mise en oeuvre simultanée de toutes les possibilités de l'organisme vivant.
Bien sûr, seuls quelques gènes, parmi les milliers que porte le chromosome 21 sont susceptibles de produire ce danger " d'overdose ". Si chaque gène entraînait des conséquences aussi graves, la survie même de embryon serait tout à fait impossible.
Reste à découvrir quelques coupables, parmi des milliers d'innocents. Cette tâche n'est pas facile.
La régulation chromosomique
Nous pourrions faire l'économie de ce travail de détective si nous savions mettre au silence un chromosome particulier sans perturber les autres.
Prenons une comparaison très simple : c'est un garagiste compétent qui reçoit de la fabrique un moteur à quatre cylindres équipé par erreur de cinq bougies ! A coup sûr, il remarquera que l'engin ne tourne pas rond. Un ignorant enverrait le moteur à la casse, mais l'expert, lui, déconnectera délicatement la bougie surnuméraire, ramenant à la norme le rythme perturbé.
Hélas, nous ne sommes pas aussi savants que ce réparateur astucieux mais la nature est bien plus ingénieuse que nous ! Elle sait parfaitement mettre au silence l'un des chromosomes X chez la femme, qui en possède deux. De ce fait nos compagnes n'ont pas une supériorité trop écrasante sur l'homme avec son unique chromosome X et son tout petit Y.
Quand comprendrons-nous comment s'y prend la nature ? Pourrons-nous un jour mettre au silence l'un des trois 21 chez nos patients ? Nul ne sait.
En attendant ce tour de force, encore à inventer, il nous reste à déchiffrer patiemment gène à gène le contenu du chromosome 21.
Un schéma biochimique
Le fonctionnement du cerveau impose (Lejeune, 1983) que trois contraintes majeurs soient satisfaites :
1) un nombre énorme de composants : quelques 11 milliards de neurones ;
2) un câblage logique d'une longueur astronomique. Compté en dendrites et en axones, ce réseau serait de 5000 kms au moins. Estimé en neurotubules qui représentent probablement le câblage fin, intraneuronal, ce réseau s'étendrait d'ici à la lune et retour !
3) une réponse spécifique des " portes " informatiques (les canaux ioniques) qui doivent être ouvertes ou fermées par l'action des médiateurs chimiques relargués par l'axone et modifiant le pompage ionique des membranes post-synaptiques.
Afin de satisfaire à ces trois contraintes fondamentales, le cerveau doit synthétiser des quantités considérables :
a) de monocarbones pour la synthèse des médiateurs chimiques (tels l'acétylcholine) ou leur inhibition secondaire, pour la fabrication des isolants (myéline) et pour toutes les autres réactions de transméthylation ;
b) de purines et de pyrimidines pour la maintenance des ADN et l'énorme turnover des ARN. Ce métabolisme requiert lui-aussi une fourniture de monocarbones, oxydés surtout ;
c) de tubuline pour l'établissement du câblage et de bioptérine pour l'hydroxylation des médiateurs.
Fig. 1. - Schéma de quelques métabolismes absolument
indispensables au fonctionnement cérébral.
Il est remarquable (Lejeune, 1983) que le blocage d'une seule étape, de l'un de ces métabolismes, soit capable de provoquer une débilité de l'intelligence.
La figure 1 résume ces données.
La colonne de gauche figure la synthèse des purines.
La colonne du milieu résume le métabolisme des pyrimidines (en haut) et celui des purines (en bas).
La colonne de droite correspond au métabolisme des monocarbones, via le tétrahydrofolate (en haut) ; à celui de la bioptérine et des hydroxylases (au milieu) et des méthylations (en bas).
Les différents acides aminés, donneurs de monocarbones ou déterminant d'importantes étapes métaboliques sont encadrés (à droite, à gauche et en-bas).
A l'extrême droite on trouve les voies vers la tubuline, les médiateurs chimiques et la myéline. Ces trois métabolismes correspondent au réseau logique, aux composants et aux isolants déjà discutés (Lejeune, 1990).
Gènes sur le 21
Superoxyde dismutase 1
Le premier effet de dosage génique démontré dans la trisomie 21 fut l'excès de superoxyde dismutase à CuZn, augmentée d'un facteur x 1,5 dans les globules rouges des patients (Sinet et al, 1974).
L'ion superoxyde O est transformée en H O . L'eau oxygénée est à son tour transformée en H O par une autre enzyme, la glutathion peroxydase dont un pseudogène est sur le chromosome 21 (McBride et al., 1988), alors que le gène majeur est sur le chromosome 3.
Cystathionine Bêta Synthase (CBS).
L'inactivité de la CBS entraîne l'accumulation d'homocystéine (qui n'est pas transformée, par addition de serine, en cystathionine).
Les enfants homocystinuriques sont grands, minces ; leurs doigts sont allongés et portent des plis de flexion surnuméraires. Cette apparence arachnodactyle contraste avec l'aspect trapu et les doigts courts des trisomiques 21. Cet effet en contretype, prédisant (Lejeune, 1975) une anomalie de l'homocystéine, fut expliqué dix ans plus tard par la localisation du gène (Skoby, 1985) sur le chromosome 21.
S 100B
La S 100B (Allore, 1988), est une protéine neurale fort importante surtout dans l'hippocampe ; elle apparaît tard dans le cerveau antérieur (Cicero et al., 1972 ; Zuckerman et al., 1970), s'accumule au cours de l'apprentissage (Hyden et al., 1970) et ressemble au facteur d'extension des neurites (Klingman et al., 1985). Modulée par le calcium avec une grande affinité pour les phénothiazines (Marshak et al., 1981), elle fixe le zinc (Baudier et al., 1983).
Phospho fructo kinase (PFK)
L'excès de PFK augmente la synthèse de fructose -1,6-diphosphate. De ce fait, l'acétyl-CoA carboxylase serait activée, accélérant la synthèse des lipides et expliquant peut-être ainsi l'obésité. Comme la protéine S 100B a une affinité spéciale pour la fructose-1,6-diphosphate aldolase (Zimmer et al., 1986), (étape suivant PFK), on peut se demander si la localisation génique ne correspond pas à une logique biochimique.
Gènes de la synthèse purique et rôle modulateur de l'adénosine.
L'excès d'acide urique est depuis longtemps connu (Fuller et al., 1962 ; Pant et al., 1968 ; Appelton et al., 1970) et trois gènes sont maintenant localisés sur le 21 : la 5-phosphoribosyl-glycinéamide synthase (fig. 1 de PR aminé à GAR) la formyl-transferase (de GAR à FGAR) et l'amino-imidazole synthase (de FGAM à AIR).
Cette accélération accroît la demande en PRPP et donc en ribulose-5-P produit par le shunt des hexoses monophosphates dont l'activité G6PD est augmentée dans la trisomie 21 (Sinet et al., 1979).
Un déséquilibre des purines est d'autant plus digne d'intérêt que l'adénosine déaminase (fig. 1 ADA), et la purine nucléoside phosphorylase (PNP) sont augmentées dans les érythrocytes (Puukka et al., 1982) et les lymphocytes (Puukka et al., 1986) avec un excès d'AMP (Kedziora et al., 1982) et d'ADP (Stocchi et al., 1985 ; Magnani et al., 1987) mais pas d'ATP.
Il se pourrait qu'un excès d'adénosine protège le trisomique 21 avec son heureux naturel, de la psychose de l'adénylosuccinate lyase déficience (Jaeken et al., 1988 ; Jaeken et al., 1989) qui entraîne un déficit en synthèse d'AICAR et d'AMP (fig. 1). La maladie de Lesh-Nyhan, autre psychose entraînant des mutilations redoutables, provoque un grave déficit purique par manque d'hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transferase (HPRT). Un déficit secondaire en 10-formyl-THF pourrait en résulter, d'où une élimination d'AICAR (Pignero et al., 1978) qui se trouve être l'étape suivant SCAIR (produit accumulé dans l'adénylo-succinate lyase déficience).
Précurseur de la substance B amyloïde (A4).
La substance amyloïde s'accumule dans les plaques séniles de la maladie d'Alzheimer (St George-Hyslop et al., 1987 ; Van Broeckhoven et al., 1987) ainsi que dans certaines angiopathies (Coria et al., 1988) au cours de troubles du transport de la thyroxine (Holmgren et al., 1988 ; Mascarenhas Saraiva et al., 1986) et même dans la démence pugilistique (Heyman et al., 1983 ; Roberts, 1988). Cette accumulation (Ellis et al., 1974) est caractéristique aussi de la trisomie 21. Le gène de la protéine précurseur A4 est sur le chromosome 21 (Blanquet et al., 1987 ; Goldgaber et al., 1987) ainsi qu'un gène de prédisposition à l'Alzheimer ; toutefois on n'observe pas un excès de maladie d'Alzheimer parmi les grand-parents d'enfants trisomiques 21 (Berr et al., 1989).
Comme les 28 premiers acides aminés de A4 peuvent former un polypeptide favorisant la survie des neurones pyramidaux de l'hippocampe cultivés in vitro (Whitson et al., 1989), l'accumulation d'A4 pourrait être un symptôme général d'une utilisation imparfaite.
Dysfonctionnement thyroïdien
Bourneville fut le premier, en 1906, à traiter une hypothyroïdie survenue chez une patiente trisomique 21 (Bourneville et al., 1906). L'association fréquente des deux affections amena Benda à décrire une " thyroid exhaustion " chez ses patients (Benda, 1969).
En plus de la fréquence trop grande de l'hypothyroïdie vraie on connaît depuis 1981 (Samuel et al., 1981) un excès de TSH (Lejeune et al., 1988) accompagnant des taux normaux de T4 et de T3. En 1988, un déficit caractéristique de rT3, l'hormone reverse dite inactive, fut décrit (Lejeune et al., 1988) et confirmé en 1989 (Stoll et al., 1989). Le rapport rT3/TSH hautement corrélé à T3 chez les normaux ne montre aucune corrélation avec T3 chez les trisomiques 21, comme si le système de réglage se trouvait modifié (peut-être par déiodination trop rapide de rT3 en T2.
Métabolismes de la guanosine et de la bioptérine
En terminant cette promenade biochimique, il faut remarquer que la synthèse de la tubuline, utilisant GTP, est fortement contrôlée par la fonction thyroïdienne (Nunez, 1985). Or, le fuseau de appareil mitotique et les neurotubules (qui constituent semble-t-il le câblage informatique interne des neurones) sont faits des mêmes pierres à bâtir : la tubuline. Il est donc nécessaire pour une cellule de choisir entre eux possibilités :
- soit assembler et désassembler sans cesse les molécules de tubuline, pour pouvoir se multiplier ;
- soit monter une fois pour toute la tubuline en un réseau informatique persistant.
De fait, les neurones, une fois différenciés ne se reproduisent plus.
Il n'est peut-être pas fortuit que les trois maladies caractérisées par un enchevêtrement des neurotubules soient justement la trisomie 21, la maladie d'Alzheimer et l'hypothyroïdie.
Synthétisée à partir du GTP, la bioptérine, indispensable aux hydroxylations aromatiques, est anormalement régulée chez les trisomiques 21. Le taux de BH4 cérébrale est diminué (Hamon et al., 1987) dans les urines et le rapport néoptérine/bioptérine est élevé comme dans la maladie d'Alzheimer (Cattel et al., 1989).
Sensibilité au méthotrexate
Après la découverte de Peeters et coll. en 1985 que les enfants trisomiques 21, atteints de leucémie, ne supportaient pas les doses thérapeutiques habituelles de méthotrexate, l'étude du métabolisme des monocarbones dans la trisomie 21 s'imposait. En 1986, nous démontrâmes (Lejeune et al., 1986) que les lymphocytes trisomiques 21 étaient deux fois plus sensibles que les lymphocytes normaux lorsque du méthotrexate était ajouté au milieu de culture. Les cassures chromosomiques sont aussi plus fréquentes (Borghi et al., 1987 ; Pels et al., 1988).
L'hyper-sensibilité clinique au méthotrexate (Frankel et al., 1986 ; Peeters et al., 1986 ; Garre et al., 1987) et la toxicité in vitro (Peeters et al., 1987 ; Peeters et al., 1989) sont amplement confirmées ; en revanche, les voies de la thymidinekinase sont normales (Peeters et al., 1989).
Tous ces faits, rapprochés de l'anomalie de la bioptérine (cf. supra ) aussi bien que de l'interaction adénosine-homocystéine déjà discutée, amènent à rechercher un déséquilibre possible entre les voies menant, d'un côté vers l'adénine et de autre vers la guanine. D'ailleurs l'IMP déshydrogenase qui contrôle cet aiguillage à partir de l'inosine monophosphate (IMP) paraît être très précisément régulée (Peeters et al., 1989).
Une approche nouvelle
Ce rappel des données déjà bien étudiées (cf. Lejeune 1991) permet d'envisager l'avenir de la recherche.
Très brièvement, on peut signaler que la trisomie 21 entraîne un déficit relatif de l'acide aminé serine dans le sang des patients (Lejeune et al., 1992). Ce déficit est en accord avec l'excès d'activité de la cystathionine-B-synthase, ainsi qu'avec la sensibilité exagérée au méthotrexate, et le déficit modéré de méthylation (cf. supra).
De ce fait, l'hypocholinergie pourrait être une conséquence majeure du trouble produit par la trisomie 21, de même qu'un déséquilibre des synthèses puriques (entre les voies guanine et adénine) pourrait caractériser certaines complications de type psychotique.
Depuis l'observation d'un effet légèrement favorable de doses modérées de L-méthionine, et d'un effet bénéfique probable de l'acide folique ou folinique lors des complications (Lejeune 1991) il est devenu nécessaire de tester systématiquement plusieurs additifs alimentaires possibles :
- administration d'acides aminés, essentiellement L-sérine et L-méthionine,
- administration d'acide folinique (vecteur de méthyle)
- administration d'inosine (précurseur des purines) ou de guanosine (précurseur de la bioptérine), de la tubuline, etc...
- médication thyroïdienne en cas de déficit de la thyroïde.
L'étude systématique des effets possibles d'une telle supplémentation est l'objet de recherches en cours de développement.
Conclusion
Ces considérations, tendant à relier la trisomie 21, et ses principales manifestations cliniques au déséquilibre de quelques métabolismes d'une extrême importance pour le système nerveux central, ne doivent pas être prises pour un bulletin de victoire.
Nul ne peut estimer le chemin qui reste à parcourir avant que soit atteint le but de tous ces travaux : l'amélioration du développement de l'intelligence des patients.
En revanche, il est légitime je crois, de rassurer les parents et les familles de nos patients : la médecine n'est nullement désespérée, contrairement à ce que pourrait faire croire le contre-sens de certains qui prétendent éliminer les malades qu'ils ne savent pas guérir.
La recherche n'est pas désemparée et peut-être mise en oeuvre dès maintenant, sans même attendre le déchiffrement complet de tout le génome humain, ou même simplement, du chromosome 21.
Le temps qu'il faudra pour pallier les redoutables conséquences d'une erreur de la mécanique des chromosomes n'est pas connu, mais une chose est sûre : devant l'énormité de la tâche et la formidable nécessité de réussir...... Nous n'abandonnerons jamais.
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