La débilité de l'intelligence est la maladie la plus
typiquement humaine car l'homme seul en peut souffrir, et la plus inhumaine
aussi puisqu'elle prive les malades de la plus précieuse qualité
qui nous soit conférée par notre nature, la pleine puissance de
la pensée rationnelle.
L'exemple de la trisomie 21 nous permettra d'étudier
concrètement les mécanismes des déficiences du substratum
de l'esprit.
Haut
Les enfants trisomiques 21
Avec leurs yeux un peu obliques, leur nez petit, dans une face ronde
et leurs traits incomplètement ciselés, les enfants trisomiques
21 paraissent plus enfants que les autres. Tout enfant a des mains courtes et
des doigts courts ; les leurs sont plus courts. Toute leur anatomie est comme
arrondie, sans aspérité ni raideur. Leurs ligaments, leurs
muscles ont une souplesse qui donne une tendre langueur à leur
façon d'être. Et cette douceur s'étend à leur
caractère : expansifs et affectueux, ils ont un charme spécial
plus facile à sentir qu'à décrire.
Ce n'est pas pour dire que la trisomie 21 soit une condition
désirable. C'est une maladie implacable.
Cette combinaison d'une tragique erreur chromosomique et d'une nature
réellement attirante, révèle d'un coup d'oeil ce qu'est
véritablement la médecine : la haine de la maladie et l'amour du
malade.
Reste à découvrir comment nous pourrions secourir les
enfants en attaquant la maladie.
Haut
La symphonie de l'intelligence
Le message de vie, porté par les chromosomes, est un peu
comparable à une symphonie : chaque musicien (ici chaque gène),
n'exécute sa partition en suivant le tempo de l'orchestre.
Pendant un solo, un musicien trop rapide (en cas de trisomie la
vitesse d'une réaction chimique est accélérée) peut
transformer un " andante " en " prestissimo " : les oreilles seront trop
petites, les doigts seront trop courts. A l'inverse (en cas de manque d'un
chromosome les réactions chimiques vont moins vite), un musicien
traînard modifiera un " allegretto " en " largo " : l'oreille sera trop
grande, les doigts trop allongés. Dans les deux cas, comme le musicien
joue en solo, il ne déforme qu'un trait sans gâter toute la
symphonie.
Mais lorsque tout l'orchestre est concertant, quand chaque musicien
participe à un " tutti ", alors il importe peu que le fautif
accélère ou ralentisse par rapport à tous les autres, le
résultat sera toujours une cacophonie.
Et l'intelligence humaine est indiscutablement la performance
supérieure, le " tutti " de l'orchestre génétique : elle
nécessite la mise en oeuvre simultanée de toutes les
possibilités de l'organisme vivant.
Bien sûr, seuls quelques gènes, parmi les milliers que
porte le chromosome 21 sont susceptibles de produire ce danger " d'overdose ".
Si chaque gène entraînait des conséquences aussi graves,
la survie même de embryon serait tout à fait impossible.
Reste à découvrir quelques coupables, parmi des milliers
d'innocents. Cette tâche n'est pas facile.
Haut
La régulation chromosomique
Nous pourrions faire l'économie de ce travail de
détective si nous savions mettre au silence un chromosome particulier
sans perturber les autres.
Prenons une comparaison très simple : c'est un garagiste
compétent qui reçoit de la fabrique un moteur à quatre
cylindres équipé par erreur de cinq bougies ! A coup sûr,
il remarquera que l'engin ne tourne pas rond. Un ignorant enverrait le moteur
à la casse, mais l'expert, lui, déconnectera délicatement
la bougie surnuméraire, ramenant à la norme le rythme
perturbé.
Hélas, nous ne sommes pas aussi savants que ce
réparateur astucieux mais la nature est bien plus ingénieuse que
nous ! Elle sait parfaitement mettre au silence l'un des chromosomes X chez la
femme, qui en possède deux. De ce fait nos compagnes n'ont pas une
supériorité trop écrasante sur l'homme avec son unique
chromosome X et son tout petit Y.
Quand comprendrons-nous comment s'y prend la nature ? Pourrons-nous un
jour mettre au silence l'un des trois 21 chez nos patients ? Nul ne sait.
En attendant ce tour de force, encore à inventer, il nous reste
à déchiffrer patiemment gène à gène le
contenu du chromosome 21.
Haut
Un schéma biochimique
Le fonctionnement du cerveau impose (Lejeune, 1983) que trois
contraintes majeurs soient satisfaites :
1) un nombre énorme de composants : quelques 11 milliards de
neurones ;
2) un câblage logique d'une longueur astronomique.
Compté en dendrites et en axones, ce réseau serait de 5000 kms au
moins. Estimé en neurotubules qui représentent probablement le
câblage fin, intraneuronal, ce réseau s'étendrait d'ici
à la lune et retour !
3) une réponse spécifique des " portes " informatiques
(les canaux ioniques) qui doivent être ouvertes ou fermées par
l'action des médiateurs chimiques relargués par l'axone et
modifiant le pompage ionique des membranes post-synaptiques.
Afin de satisfaire à ces trois contraintes fondamentales, le
cerveau doit synthétiser des quantités considérables :
a) de monocarbones pour la synthèse des médiateurs
chimiques (tels l'acétylcholine) ou leur inhibition secondaire, pour la
fabrication des isolants (myéline) et pour toutes les autres
réactions de transméthylation ;
b) de purines et de pyrimidines pour la maintenance des ADN et
l'énorme turnover des ARN. Ce métabolisme requiert lui-aussi une
fourniture de monocarbones, oxydés surtout ;
c) de tubuline pour l'établissement du câblage et de
bioptérine pour l'hydroxylation des médiateurs.
 Fig. 1. - Schéma de quelques métabolismes absolument
indispensables au fonctionnement cérébral.
Il est remarquable (Lejeune, 1983) que le blocage d'une seule
étape, de l'un de ces métabolismes, soit capable de provoquer une
débilité de l'intelligence.
La figure 1 résume ces données.
La colonne de gauche figure la synthèse des purines.
La colonne du milieu résume le métabolisme des
pyrimidines (en haut) et celui des purines (en bas).
La colonne de droite correspond au métabolisme des
monocarbones, via le tétrahydrofolate (en haut) ; à celui de la
bioptérine et des hydroxylases (au milieu) et des méthylations
(en bas).
Les différents acides aminés, donneurs de monocarbones
ou déterminant d'importantes étapes métaboliques sont
encadrés (à droite, à gauche et en-bas).
A l'extrême droite on trouve les voies vers la tubuline, les
médiateurs chimiques et la myéline. Ces trois métabolismes
correspondent au réseau logique, aux composants et aux isolants
déjà discutés (Lejeune, 1990).
Haut
Gènes sur le 21Haut
Superoxyde dismutase 1
Le premier effet de dosage génique démontré
dans la trisomie 21 fut l'excès de superoxyde dismutase à CuZn,
augmentée d'un facteur x 1,5 dans les globules rouges des patients
(Sinet et al, 1974).
L'ion superoxyde O est transformée en H O . L'eau
oxygénée est à son tour transformée en H O par une
autre enzyme, la glutathion peroxydase dont un pseudogène est sur le
chromosome 21 (McBride et al., 1988), alors que le gène majeur est sur
le chromosome 3.
Haut
Cystathionine Bêta Synthase (CBS).
L'inactivité de la CBS entraîne l'accumulation
d'homocystéine (qui n'est pas transformée, par addition de
serine, en cystathionine).
Les enfants homocystinuriques sont grands, minces ; leurs doigts
sont allongés et portent des plis de flexion surnuméraires. Cette
apparence arachnodactyle contraste avec l'aspect trapu et les doigts courts des
trisomiques 21. Cet effet en contretype, prédisant (Lejeune, 1975) une
anomalie de l'homocystéine, fut expliqué dix ans plus tard par la
localisation du gène (Skoby, 1985) sur le chromosome 21.
Haut
S 100B
La S 100B (Allore, 1988), est une protéine neurale fort
importante surtout dans l'hippocampe ; elle apparaît tard dans le
cerveau antérieur (Cicero et al., 1972 ; Zuckerman et al., 1970),
s'accumule au cours de l'apprentissage (Hyden et al., 1970) et ressemble au
facteur d'extension des neurites (Klingman et al., 1985). Modulée par le
calcium avec une grande affinité pour les phénothiazines (Marshak
et al., 1981), elle fixe le zinc (Baudier et al., 1983).
Haut
Phospho fructo kinase (PFK)
L'excès de PFK augmente la synthèse de fructose
-1,6-diphosphate. De ce fait, l'acétyl-CoA carboxylase serait
activée, accélérant la synthèse des lipides et
expliquant peut-être ainsi l'obésité. Comme la
protéine S 100B a une affinité spéciale pour la
fructose-1,6-diphosphate aldolase (Zimmer et al., 1986), (étape suivant
PFK), on peut se demander si la localisation génique ne correspond pas
à une logique biochimique.
Haut
Gènes de la synthèse purique et rôle
modulateur de l'adénosine.
L'excès d'acide urique est depuis longtemps connu (Fuller et
al., 1962 ; Pant et al., 1968 ; Appelton et al., 1970) et trois gènes
sont maintenant localisés sur le 21 : la
5-phosphoribosyl-glycinéamide synthase (fig. 1 de PR aminé
à GAR) la formyl-transferase (de GAR à FGAR) et l'amino-imidazole
synthase (de FGAM à AIR).
Cette accélération accroît la demande en PRPP
et donc en ribulose-5-P produit par le shunt des hexoses monophosphates dont
l'activité G6PD est augmentée dans la trisomie 21 (Sinet et al.,
1979).
Un déséquilibre des purines est d'autant plus digne
d'intérêt que l'adénosine déaminase (fig. 1 ADA),
et la purine nucléoside phosphorylase (PNP) sont augmentées dans
les érythrocytes (Puukka et al., 1982) et les lymphocytes (Puukka et
al., 1986) avec un excès d'AMP (Kedziora et al., 1982) et d'ADP (Stocchi
et al., 1985 ; Magnani et al., 1987) mais pas d'ATP.
Il se pourrait qu'un excès d'adénosine protège
le trisomique 21 avec son heureux naturel, de la psychose de
l'adénylosuccinate lyase déficience (Jaeken et al., 1988 ; Jaeken
et al., 1989) qui entraîne un déficit en synthèse d'AICAR
et d'AMP (fig. 1). La maladie de Lesh-Nyhan, autre psychose entraînant
des mutilations redoutables, provoque un grave déficit purique par
manque d'hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transferase (HPRT). Un
déficit secondaire en 10-formyl-THF pourrait en résulter,
d'où une élimination d'AICAR (Pignero et al., 1978) qui se trouve
être l'étape suivant SCAIR (produit accumulé dans
l'adénylo-succinate lyase déficience).
Haut
Précurseur de la substance B amyloïde
(A4).
La substance amyloïde s'accumule dans les plaques
séniles de la maladie d'Alzheimer (St George-Hyslop et al., 1987 ; Van
Broeckhoven et al., 1987) ainsi que dans certaines angiopathies (Coria et al.,
1988) au cours de troubles du transport de la thyroxine (Holmgren et al., 1988
; Mascarenhas Saraiva et al., 1986) et même dans la démence
pugilistique (Heyman et al., 1983 ; Roberts, 1988). Cette accumulation (Ellis
et al., 1974) est caractéristique aussi de la trisomie 21. Le
gène de la protéine précurseur A4 est sur le chromosome 21
(Blanquet et al., 1987 ; Goldgaber et al., 1987) ainsi qu'un gène de
prédisposition à l'Alzheimer ; toutefois on n'observe pas un
excès de maladie d'Alzheimer parmi les grand-parents d'enfants
trisomiques 21 (Berr et al., 1989).
Comme les 28 premiers acides aminés de A4 peuvent former un
polypeptide favorisant la survie des neurones pyramidaux de l'hippocampe
cultivés in vitro (Whitson et al., 1989), l'accumulation d'A4 pourrait
être un symptôme général d'une utilisation
imparfaite.
Haut
Dysfonctionnement thyroïdien
Bourneville fut le premier, en 1906, à traiter une
hypothyroïdie survenue chez une patiente trisomique 21 (Bourneville et
al., 1906). L'association fréquente des deux affections amena Benda
à décrire une " thyroid exhaustion " chez ses patients (Benda,
1969).
En plus de la fréquence trop grande de l'hypothyroïdie
vraie on connaît depuis 1981 (Samuel et al., 1981) un excès de
TSH (Lejeune et al., 1988) accompagnant des taux normaux de T4 et de T3. En
1988, un déficit caractéristique de rT3, l'hormone reverse dite
inactive, fut décrit (Lejeune et al., 1988) et confirmé en 1989
(Stoll et al., 1989). Le rapport rT3/TSH hautement corrélé
à T3 chez les normaux ne montre aucune corrélation avec T3 chez
les trisomiques 21, comme si le système de réglage se trouvait
modifié (peut-être par déiodination trop rapide de rT3 en
T2.
Haut
Métabolismes de la guanosine et de la
bioptérine
En terminant cette promenade biochimique, il faut remarquer que la
synthèse de la tubuline, utilisant GTP, est fortement
contrôlée par la fonction thyroïdienne (Nunez, 1985). Or,
le fuseau de appareil mitotique et les neurotubules (qui constituent
semble-t-il le câblage informatique interne des neurones) sont faits des
mêmes pierres à bâtir : la tubuline. Il est donc
nécessaire pour une cellule de choisir entre eux possibilités
:
- soit assembler et désassembler sans cesse les
molécules de tubuline, pour pouvoir se multiplier ;
- soit monter une fois pour toute la tubuline en un réseau
informatique persistant.
De fait, les neurones, une fois différenciés ne se
reproduisent plus.
Il n'est peut-être pas fortuit que les trois maladies
caractérisées par un enchevêtrement des neurotubules
soient justement la trisomie 21, la maladie d'Alzheimer et
l'hypothyroïdie.
Synthétisée à partir du GTP, la
bioptérine, indispensable aux hydroxylations aromatiques, est
anormalement régulée chez les trisomiques 21. Le taux de BH4
cérébrale est diminué (Hamon et al., 1987) dans les urines
et le rapport néoptérine/bioptérine est
élevé comme dans la maladie d'Alzheimer (Cattel et al.,
1989).
Haut
Sensibilité au méthotrexate
Après la découverte de Peeters et coll. en 1985 que
les enfants trisomiques 21, atteints de leucémie, ne supportaient pas
les doses thérapeutiques habituelles de méthotrexate,
l'étude du métabolisme des monocarbones dans la trisomie 21
s'imposait. En 1986, nous démontrâmes (Lejeune et al., 1986) que
les lymphocytes trisomiques 21 étaient deux fois plus sensibles que les
lymphocytes normaux lorsque du méthotrexate était ajouté
au milieu de culture. Les cassures chromosomiques sont aussi plus
fréquentes (Borghi et al., 1987 ; Pels et al., 1988).
L'hyper-sensibilité clinique au méthotrexate (Frankel
et al., 1986 ; Peeters et al., 1986 ; Garre et al., 1987) et la toxicité
in vitro (Peeters et al., 1987 ; Peeters et al., 1989) sont amplement
confirmées ; en revanche, les voies de la thymidinekinase sont normales
(Peeters et al., 1989).
Tous ces faits, rapprochés de l'anomalie de la
bioptérine (cf. supra ) aussi bien que de l'interaction
adénosine-homocystéine déjà discutée,
amènent à rechercher un déséquilibre possible entre
les voies menant, d'un côté vers l'adénine et de autre
vers la guanine. D'ailleurs l'IMP déshydrogenase qui contrôle cet
aiguillage à partir de l'inosine monophosphate (IMP) paraît
être très précisément régulée
(Peeters et al., 1989).
Haut
Une approche nouvelle
Ce rappel des données déjà bien
étudiées (cf. Lejeune 1991) permet d'envisager l'avenir de la
recherche.
Très brièvement, on peut signaler que la trisomie 21
entraîne un déficit relatif de l'acide aminé serine dans
le sang des patients (Lejeune et al., 1992). Ce déficit est en accord
avec l'excès d'activité de la cystathionine-B-synthase, ainsi
qu'avec la sensibilité exagérée au méthotrexate, et
le déficit modéré de méthylation (cf. supra).
De ce fait, l'hypocholinergie pourrait être une
conséquence majeure du trouble produit par la trisomie 21, de
même qu'un déséquilibre des synthèses puriques
(entre les voies guanine et adénine) pourrait caractériser
certaines complications de type psychotique.
Depuis l'observation d'un effet légèrement favorable de
doses modérées de L-méthionine, et d'un effet
bénéfique probable de l'acide folique ou folinique lors des
complications (Lejeune 1991) il est devenu nécessaire de tester
systématiquement plusieurs additifs alimentaires possibles :
- administration d'acides aminés, essentiellement
L-sérine et L-méthionine,
- administration d'acide folinique (vecteur de méthyle)
- administration d'inosine (précurseur des purines) ou de
guanosine (précurseur de la bioptérine), de la tubuline,
etc...
- médication thyroïdienne en cas de déficit de la
thyroïde.
L'étude systématique des effets possibles d'une telle
supplémentation est l'objet de recherches en cours de
développement.
Haut
Conclusion
Ces considérations, tendant à relier la trisomie 21, et
ses principales manifestations cliniques au déséquilibre de
quelques métabolismes d'une extrême importance pour le
système nerveux central, ne doivent pas être prises pour un
bulletin de victoire.
Nul ne peut estimer le chemin qui reste à parcourir avant que
soit atteint le but de tous ces travaux : l'amélioration du
développement de l'intelligence des patients.
En revanche, il est légitime je crois, de rassurer les parents
et les familles de nos patients : la médecine n'est nullement
désespérée, contrairement à ce que pourrait faire
croire le contre-sens de certains qui prétendent éliminer les
malades qu'ils ne savent pas guérir.
La recherche n'est pas désemparée et peut-être
mise en oeuvre dès maintenant, sans même attendre le
déchiffrement complet de tout le génome humain, ou même
simplement, du chromosome 21.
Le temps qu'il faudra pour pallier les redoutables conséquences
d'une erreur de la mécanique des chromosomes n'est pas connu, mais une
chose est sûre : devant l'énormité de la tâche et
la formidable nécessité de réussir...... Nous
n'abandonnerons jamais.
Haut
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